BAY1895344 og Copanlisib for behandling av molekylært utvalgte pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• DOSESEKALERING: Pasienter må ha en patogen eller sannsynlig patogen kimlinje eller somatisk defekt som bestemt ved lokal vurdering og klassifisering i minst ett av følgende:

  • Defekt i ett eller flere DNA Damage Response (DDR) gener som: ATM (inkludert ATM protein tap av IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF , FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D eller andre relaterte gener etter hovedforskerens skjønn i samråd med MD Anderson Cancer Center Institute for Personalized Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) gruppe ELLER
  • PIK3CA hotspot og PTEN mutasjoner

• DOSEUTVIDELSE: Pasienter må ha en patogen eller sannsynlig patogen kimlinje eller somatisk defekt som bestemt av lokal vurdering og klassifisering

  • Kohort A: ATM-skadelig mutasjon eller tap av ATM-uttrykk
  • Kohort B: Handlingsbare PIK3CA-hotspot og PTEN-mutasjoner
• Pasienter må ha histologisk diagnose av lokalt avanserte (primære eller tilbakevendende) eller metastatiske solide svulster (unntatt primære svulster i sentralnervesystemet [CNS]), som ikke kan behandles med kurativ hensikt eller som har nektet eller er intolerante overfor standardbehandling
• Tilgjengelighet av en fersk eller nylig tumorvevsprøve fra en diagnostisk biopsi/kirurgi eller en metastatisk tumorbiopsi; prøven må være innhentet med 12 måneder før studieopptak. Når bare bensykdom er tilstede, kan en arkivert tumorvevsprøve innhentet innen 5 år før studieregistrering aksepteres for ikke-prostatakreftpasienter, og en ny benbiopsi kan bare aksepteres for prostatakreftpasienter
• Pasienter må være >=18 år
• Pasienter må ha målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon (v)1.1; eller pasienter kan ha benmetastatisk sykdom som kan evalueres av Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) for personer med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC), eller i henhold til tumorevalueringskriteriene som er best egnet og akseptert for tumortypen som blir evaluert
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0 eller 1
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mcL.
• Blodplater >= 150 000 / mcL
• Hemoglobin >= 10 g/dL uten avhengighet av erytropoietinstøtte eller blodproduktstøtte
• Deltakerne må ikke ha mottatt en transfusjon (blodplater eller røde blodlegemer) innen 28 dager etter den første dosen med studieintervensjon. Deltakerne må ikke ha fått administrering av granulocyttkolonistimulerende faktor, erytropoietin eller trombopoietiske behandlinger innen 14 dager etter den første dosen med studieintervensjon. Hemoglobinverdien (Hb) må oppfylles uten erytropoietinavhengighet
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) >= 60 ml/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN
• Kreatininclearance kan estimeres i henhold til Cockcroft-Gault-formelen
• Serum totalt bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN ELLER =< 5 x ULN for personer med levermetastaser
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Pasienter må være >= 2 uker etter behandling med kjemoterapi eller annen undersøkelsesbehandling for å inkludere hormonelle, biologiske eller målrettede midler; eller minst 5 halveringstider fra hormonelle, biologiske eller målrettede midler, avhengig av hva som er kortere på tidspunktet for behandlingsstart
• Kvinner i fertil alder MÅ ha en negativ serum- eller urin-HCG-test med mindre tidligere tubal ligering (>= 1 år før screening), total hysterektomi eller overgangsalder (definert som 12 påfølgende måneder med amenoré). Pasienter bør ikke bli gravide eller amme under denne studien. Seksuelt aktive pasienter må godta å bruke dobbel prevensjon så lenge studiedeltakelsen varer og i 120 dager etter
• Evne til å forstå og vilje til å signere informert samtykkeskjema før oppstart av studien og eventuelle studieprosedyrer
• Villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer
• Enhver medisinsk tilstand eller diagnose som sannsynligvis vil svekke absorpsjonen av et oralt administrert legemiddel (f. gastrektomi, ileal bypass, kronisk diaré, gastroparese)
• Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrene

Ekskluderingskriterier:

• Manglende evne eller vilje til å svelge piller
• Aktiv infeksjon som krever intravenøs (IV) antibiotika eller annen ukontrollert interkurrent sykdom som krever sykehusinnleggelse. Mindre infeksjoner, f.eks. periodontal infeksjon eller urinveisinfeksjon (UTI), som kan behandles med kortvarige orale antibiotika er tillatt
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA), hjerteinfarkt eller ustabil angina i løpet av de siste 6 månedene før behandlingsstart
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft
• Har en kjent psykiatrisk eller ruslidelse som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk (som bestemt ved magnetisk resonanstomografi [MRI] eller computertomografi [CT]) i minst fire uker før den første dosen av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline) og har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider > 10 mg eller tilsvarende prednison i minst 7 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet
• Pasienter med ukontrollert type I eller II diabetes mellitus (DM); ukontrollert DM er definert som hemoglobin A1c (HbA1c) > 8,5 % og en fastende blodsukker på > 120 mg/dL innen 14 dager før prøvestart
• Pasienter med kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2, ustabil angina eller ukontrollert hypertensjon til tross for optimal behandling
• Pasienter med historie eller samtidig tilstand av interstitiell lungesykdom eller alvorlighetsgrad og/eller alvorlig nedsatt lungefunksjon
• Pasienter med tidligere kreftbehandling innen 2 uker før studieregistrering eller tidligere strålebehandling innen 2 uker før studieregistrering. Forutgående palliativ strålebehandling mot metastatisk(e) lesjon(er) er tillatt, forutsatt at den er fullført minst 2 dager før studieregistrering og ingen klinisk signifikant toksisitet forventes (f.eks. mukositt, øsofagitt)
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner og ikke har kommet seg før studieregistrering
• Pasienter som har en kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesprodukter eller en hvilken som helst komponent i deres formuleringer
• Pasienter med vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0 grad > 1). Imidlertid er alopesi og sensorisk nevropati grad =< 2, eller andre grad =< 2 bivirkninger som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko, basert på etterforskerens vurdering, akseptable

• Alle deltakere må screenes for hepatitt B-virus (HBV) og hepatitt C-virus (HCV) opptil 28 dager før start av studieintervensjon, ved å bruke det rutinemessige hepatittviruslaboratoriepanelet.

  • Deltakere som er positive for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) vil være kvalifisert hvis de er negative for HBV deoksyribonukleinsyre (DNA); deltakere som er positive for anti-HCV vil være kvalifisert hvis de er negative for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
• Pasienter som har mottatt ekstern strålebehandling (EBRT) til > 50 % av den totale kroppsreserven av aktiv benmargsmasseinvolvering. Dette kan være vanskelig å kvantifisere og vil overlates til legens skjønn
• Positiv cytomegalovirus (CMV) polymerasekjedereaksjon (PCR) test ved baseline

• Gravide kvinnelige pasienter; ammende kvinnelige pasienter; fertile mannlige pasienter; og kvinnelige pasienter i fertil alder som er uvillige eller ute av stand til å bruke 2 prevensjonsmetoder i løpet av studien og i minst 120 dager etter siste dose studiemedisiner for kvinnelige pasienter eller 120 dager etter siste dose studiemedisiner for mannlige pasienter, avhengig av hva som inntreffer senere for den enkelte pasient. Svært effektive prevensjonsmetoder er de som alene eller i kombinasjon resulterer i en feilrate på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig. Disse metodene inkluderer:

  • Etablert bruk av orale, innsatte, eller injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder er tillatt forutsatt at pasienten forblir på samme behandling gjennom hele studien og har brukt det hormonelle prevensjonsmidlet i en tilstrekkelig periode for å sikre effektivitet
  • Riktig plassert kobberholdig intrauterin enhet (IUD)
  • Mannskondom eller kvinnekondom brukt med sæddrepende middel (dvs. skum, gel, film, krem ​​eller stikkpiller)
  • Hannsterilisering med passende bekreftet fravær av sæd i ejakulatet etter vasektomi
  • Bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi