BAY1895344 i Copanlisib w leczeniu wybranych molekularnie pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• ZWIĘKSZANIE DAWKI: Pacjenci muszą mieć chorobotwórczą lub prawdopodobnie chorobotwórczą wadę germinalną lub somatyczną określoną na podstawie lokalnej oceny i klasyfikacji w co najmniej jednym z poniższych:

  • Defekt w jednym lub więcej genach odpowiedzi na uszkodzenia DNA (DDR), takich jak: ATM (w tym utrata białka ATM przez IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF , FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D lub inne pokrewne geny według uznania głównego badacza w porozumieniu z MD Anderson Cancer Center Institute for Personalised Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) grupa LUB
  • Mutacje hotspot PIK3CA i PTEN

• ZWIĘKSZENIE DAWKI: Pacjenci muszą mieć chorobotwórczą lub prawdopodobnie chorobotwórczą wadę germinalną lub somatyczną, zgodnie z lokalną oceną i klasyfikacją

  • Kohorta A: szkodliwa mutacja ATM lub utrata ekspresji ATM
  • Kohorta B: nadające się do działania mutacje PIK3CA hotspot i PTEN
• Pacjenci muszą mieć histologiczne rozpoznanie miejscowo zaawansowanych (pierwotnych lub nawrotowych) lub przerzutowych guzów litych (z wyjątkiem pierwotnych guzów ośrodkowego układu nerwowego [OUN]), których nie można poddać leczeniu z zamiarem wyleczenia lub którzy odmówili lub nie tolerują standardowej terapii
• Dostępność świeżej lub niedawnej próbki tkanki nowotworowej z biopsji/zabiegu diagnostycznego lub biopsji guza z przerzutami; próbka musi zostać pobrana 12 miesięcy przed włączeniem do badania. Jeśli obecna jest tylko choroba kości, archiwalna próbka tkanki nowotworowej pobrana w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania może zostać zaakceptowana w przypadku pacjentów bez raka prostaty, a świeża biopsja kości może zostać zaakceptowana tylko w przypadku pacjentów z rakiem prostaty
• Pacjenci muszą mieć >=18 lat
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1; lub pacjenci mogą mieć przerzuty wyłącznie do kości, które można ocenić przez Grupę Roboczą ds. Raka Prostaty 3 (PCWG3) u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornego na kastrację (mCRPC) lub zgodnie z kryteriami oceny guza najlepiej dopasowanymi i akceptowanymi dla ocenianego rodzaju nowotworu
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ml.
• Płytki >= 150 000/ml
• Hemoglobina >= 10 g/dl bez zależności od wsparcia erytropoetyny lub wsparcia produktów krwiopochodnych
• Uczestnicy nie mogli otrzymać transfuzji (płytek krwi lub czerwonych krwinek) w ciągu 28 dni od pierwszej dawki interwencji badawczej. Uczestnicy nie mogli otrzymać czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów, erytropoetyny ani leków trombopoetycznych w ciągu 14 dni od pierwszej dawki interwencji badawczej. Wartość hemoglobiny (Hb) musi być osiągnięta bez zależności od erytropoetyny
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) >= 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x instytucjonalna GGN
• Klirens kreatyniny można oszacować za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x ULN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN LUB =< 5 x GGN u osób z przerzutami do wątroby
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Pacjenci muszą być >= 2 tygodnie po leczeniu jakąkolwiek chemioterapią lub inną eksperymentalną terapią obejmującą środki hormonalne, biologiczne lub celowane; lub co najmniej 5 okresów półtrwania od środków hormonalnych, biologicznych lub ukierunkowanych, w zależności od tego, który z nich jest krótszy w momencie rozpoczęcia leczenia
• Kobiety w wieku rozrodczym MUSZĄ mieć ujemny wynik testu HCG w surowicy lub moczu, chyba że wcześniej wykonano podwiązanie jajowodów (>= 1 rok przed badaniem przesiewowym), całkowitą histerektomię lub menopauzę (zdefiniowaną jako 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki). Podczas tego badania pacjentki nie powinny zachodzić w ciążę ani karmić piersią. Pacjenci aktywni seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie podwójnej antykoncepcji przez cały okres udziału w badaniu i przez 120 dni po jego zakończeniu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania formularza świadomej zgody przed rozpoczęciem badania i wszelkich procedur badawczych
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych
• Dowolny stan chorobowy lub diagnoza, które prawdopodobnie zaburzyłyby wchłanianie leku podawanego doustnie (np. gastrektomia, pomostowanie jelita krętego, przewlekła biegunka, gastropareza)
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji

Kryteria wyłączenia:

• Niezdolność lub niechęć do połykania tabletek
• Aktywna infekcja wymagająca dożylnego (IV) antybiotyku lub inna niekontrolowana współistniejąca choroba wymagająca hospitalizacji. Drobne infekcje, np. dopuszczalne jest zakażenie przyzębia lub zakażenie dróg moczowych (ZUM), które można leczyć krótkoterminowymi antybiotykami doustnymi
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego (CVA), zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które przeszkadzałyby we współpracy z wymogami badania
• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów na progresję w badaniach obrazowych (określonych za pomocą rezonansu magnetycznego [MRI] lub tomografii komputerowej [CT]) przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych) i nie ma dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów > 10 mg lub ekwiwalentu prednizonu przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej
• Pacjenci z niewyrównaną cukrzycą typu I lub II (DM); niekontrolowana cukrzyca jest zdefiniowana jako stężenie hemoglobiny A1c (HbA1c) > 8,5% i stężenie glukozy we krwi na czczo > 120 mg/dl w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania
• Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca > Klasa 2 według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dławica piersiowa lub niekontrolowane nadciśnienie pomimo optymalnego leczenia
• Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie lub ze współistniejącą chorobą płuc o dowolnym nasileniu i (lub) z ciężkimi zaburzeniami czynności płuc
• Pacjenci poddani wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub wcześniejszej radioterapii w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia paliatywna zmian przerzutowych, pod warunkiem że została ona zakończona co najmniej 2 dni przed włączeniem do badania i nie oczekuje się wystąpienia klinicznie istotnej toksyczności (np. zapalenie błony śluzowej, zapalenie przełyku)
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację i nie wyzdrowieli przed włączeniem do badania
• Pacjenci, u których w przeszłości występowała ciężka nadwrażliwość na badane produkty lub jakikolwiek składnik ich preparatów
• Pacjenci z utrzymującą się toksycznością związaną z wcześniejszą terapią (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0 stopień > 1). Jednak łysienie i neuropatia czuciowa stopnia =< 2 lub inne zdarzenia niepożądane stopnia =< 2 niestanowiące zagrożenia dla bezpieczeństwa, w oparciu o ocenę badacza, są dopuszczalne

• Wszyscy uczestnicy muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) do 28 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej, przy użyciu rutynowego panelu laboratoryjnego wirusa zapalenia wątroby.

  • Uczestnicy z wynikiem pozytywnym na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb) zostaną zakwalifikowani, jeśli uzyskają wynik ujemny na obecność kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV; uczestnicy z wynikiem pozytywnym na anty-HCV będą kwalifikować się, jeśli będą mieli ujemny wynik na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV
• Pacjenci, u których zastosowano radioterapię wiązką zewnętrzną (EBRT) do > 50% całkowitej rezerwy czynnego szpiku kostnego w organizmie. Może to być trudne do oszacowania i zostanie pozostawione uznaniu lekarza
• Pozytywny wynik testu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) na wirusa cytomegalii (CMV) na początku badania

• pacjentki w ciąży; pacjentki karmiące piersią; płodni pacjenci płci męskiej; oraz pacjentki w wieku rozrodczym, które nie chcą lub nie mogą stosować 2 metod antykoncepcji w czasie trwania badania i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków w przypadku pacjentek lub 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków w przypadku pacjentów płci męskiej, w zależności od tego, co nastąpi później dla danego pacjenta. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji to takie, które pojedynczo lub w połączeniu powodują wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo. Metody te obejmują:

  • Ugruntowane stosowanie hormonalnych metod antykoncepcji doustnej, wkładek, wstrzyknięć lub implantów jest dozwolone, pod warunkiem że pacjentka przez cały czas trwania badania stosowała ten sam środek antykoncepcyjny i stosowała ten hormonalny środek antykoncepcyjny przez odpowiedni okres czasu, aby zapewnić skuteczność
  • Prawidłowo umieszczona wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) zawierająca miedź
  • Prezerwatywy dla mężczyzn lub prezerwatywy dla kobiet stosowane ze środkiem plemnikobójczym (tj. pianka, żel, film, krem ​​lub czopek)
  • Sterylizacja samców z odpowiednio stwierdzonym brakiem plemników w ejakulacie po wazektomii
  • Obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników