BAY1895344 ja Copanlisib molekyylisesti valittujen potilaiden hoitoon, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• ANNOKSEN ESKALOITTAMINEN: Potilailla on oltava patogeeninen tai todennäköinen patogeeninen iturata tai somaattinen vika paikallisen arvioinnin ja luokituksen perusteella vähintään yhdessä seuraavista:

  • Vika yhdessä tai useammassa DNA Damage Response (DDR) -geenissä, kuten: ATM (mukaan lukien IHC:n aiheuttama ATM-proteiinin menetys), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF , FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D tai muut vastaavat geenit päätutkijan harkinnan mukaan yhteistyössä MD Anderson Cancer Center Institute for Personalized Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) kanssa. ryhmä TAI
  • PIK3CA-hotspot ja PTEN-mutaatiot

• ANNOKSEN LAAJENTAMINEN: Potilailla on oltava patogeeninen tai todennäköinen patogeeninen iturata tai somaattinen vika paikallisen arvioinnin ja luokituksen mukaan

  • Kohortti A: ATM:lle haitallinen mutaatio tai ATM-ekspression menetys
  • Kohortti B: Toimivat PIK3CA-hotspot- ja PTEN-mutaatiot
• Potilailla on oltava histologinen diagnoosi paikallisesti edenneistä (primaarisista tai uusiutuvista) tai metastaattisista kiinteistä kasvaimista (lukuun ottamatta primaarisia keskushermoston [CNS] kasvaimia), joita ei voida hoitaa parantavassa tarkoituksessa tai jotka ovat kieltäytyneet tai eivät siedä standardihoitoa
• Tuoreen tai äskettäin otetun kasvainkudosnäytteen saatavuus diagnostisesta biopsiasta/leikkauksesta tai metastasoituneesta kasvainbiopsiasta; näytteen on oltava saatu 12 kuukautta ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Kun kyseessä on vain luusairaus, arkistoitu kasvainkudosnäyte, joka on otettu 5 vuoden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista, voidaan hyväksyä muille kuin eturauhassyöpäpotilaille ja tuore luubiopsia voidaan hyväksyä vain eturauhassyöpäpotilaille
• Potilaiden tulee olla yli 18-vuotiaita
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) version (v)1.1 mukaan; tai potilailla voi olla vain luuta aiheuttava metastaattinen sairaus, jonka Eturauhassyövän työryhmä 3 (PCWG3) arvioi potilaille, joilla on metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä (mCRPC), tai arvioitavalle kasvaintyypille parhaiten soveltuvien ja hyväksyttyjen kasvaimen arviointikriteerien mukaan.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0 tai 1
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mcL.
• Verihiutaleet >= 150 000 / mcl
• Hemoglobiini >= 10 g/dl ilman riippuvuutta erytropoietiinituesta tai verivalmistetuesta
• Osallistujat eivät saa olla saaneet verensiirtoa (verihiutaleita tai punasoluja) 28 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimustoimenpiteen annoksesta. Osallistujat eivät saa olla saaneet granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää, erytropoietiinia tai trombopoieettisia hoitoja 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimustoimenpiteen annoksesta. Hemoglobiiniarvo (Hb) on saavutettava ilman erytropoietiiniriippuvuutta
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (glomerulussuodatusnopeutta [GFR] voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) >= 60 ml/min henkilöllä, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 x institutionaalinen ULN
• Kreatiniinipuhdistuma voidaan arvioida Cockcroft-Gault-kaavan mukaan
• Seerumin kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini = < ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x ULN TAI = < 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) = < 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksen mukaisesti
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN, ellei henkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella
• Potilaiden on oltava yli 2 viikkoa kemoterapian tai muun tutkittavan hoidon jälkeen hormonaalisten, biologisten tai kohdennettujen aineiden mukaan lukien; tai vähintään 5 puoliintumisaikaa hormonaalisista, biologisista tai kohdennetuista aineista sen mukaan kumpi on lyhyempi hoidon aloitushetkellä
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla TÄYTYY olla negatiivinen seerumin tai virtsan HCG-testi, ellei aikaisempaa munanjohtimien ligaatiota (>= 1 vuosi ennen seulontaa), täydellistä kohdunpoistoa tai vaihdevuodet (määritelty 12 peräkkäisen kuukautisten kuukautisvuodon aikana). Potilaat eivät saa tulla raskaaksi tai imettää tämän tutkimuksen aikana. Seksuaalisesti aktiivisten potilaiden on suostuttava käyttämään kaksoisehkäisyä tutkimukseen osallistumisen ajan ja 120 päivän ajan sen jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa tietoinen suostumuslomake ennen tutkimuksen ja mahdollisten tutkimusmenettelyjen aloittamista
• Haluat ja pystyt noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä
• Mikä tahansa sairaus tai diagnoosi, joka todennäköisesti heikentäisi suun kautta annetun lääkkeen imeytymistä (esim. mahalaukun poisto, sykkyräsuolen ohitus, krooninen ripuli, gastropareesi)
• Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä

Poissulkemiskriteerit:

• Kyvyttömyys tai haluttomuus niellä pillereitä
• Aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä (IV) antibioottia tai muu hallitsematon sairaus, joka vaatii sairaalahoitoa. Pienet tulehdukset, esim. parodontaali- tai virtsatieinfektio (UTI), jota voidaan hoitaa lyhytaikaisilla oraalisilla antibiooteilla, on sallittu
• Aiempi verisuonionnettomuus (CVA), sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris viimeisten 6 kuukauden aikana ennen hoidon aloittamista
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, mahdollisesti parantavaa hoitoa saaneen ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä
• Hänellä on tiedossa psykiatrinen tai päihdehäiriö, joka häiritsisi yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti
• Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, mikäli he ovat vakaita (ilman kuvantamisen todisteita etenemisestä (määritettynä magneettikuvauksella [MRI] tai tietokonetomografialla [CT]) vähintään neljä viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle) eikä niillä ole merkkejä uusista tai laajenevista aivometastaaseista. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään neljä viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. etäpesäkkeitä eivätkä käytä steroideja > 10 mg tai vastaavaa prednisonia vähintään 7 päivään ennen koehoitoa. Tämä poikkeus ei sisällä karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta
• Potilaat, joilla on hallitsematon tyypin I tai II diabetes mellitus (DM); hallitsematon DM määritellään hemoglobiini A1c:ksi (HbA1c) > 8,5 % ja paastoverenglukoosiksi > 120 mg/dl 14 päivän aikana ennen tutkimukseen osallistumista
• Potilaat, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta > New York Heart Associationin (NYHA) luokka 2, epästabiili angina pectoris tai hallitsematon verenpaine optimaalisesta hoidosta huolimatta
• Potilaat, joilla on aiemmin tai samanaikainen interstitiaalinen keuhkosairaus tai minkä tahansa vaikeusaste ja/tai vakava keuhkojen vajaatoiminta
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa syöpähoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista tai sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Aiempi palliatiivinen sädehoito metastasoituneelle vauriolle on sallittu, jos se on suoritettu vähintään 2 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista eikä kliinisesti merkittäviä toksisuutta ole odotettavissa (esim. mukosiitti, esofagiitti)
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus ja jotka eivät ole toipuneet ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut vakava yliherkkyys tutkimustuotteille tai jollekin niiden valmisteen aineosalle
• Potilaat, joilla on aiempaan hoitoon liittyvää jatkuvaa toksisuutta (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0 luokka > 1). Kuitenkin kaljuuntuminen ja sensorinen neuropatia aste = < 2 tai muu aste = < 2 haittatapahtumat, jotka eivät muodosta turvallisuusriskiä, ​​ovat tutkijan arvion perusteella hyväksyttäviä

• Kaikki osallistujat on seulottava hepatiitti B -viruksen (HBV) ja hepatiitti C -viruksen (HCV) varalta 28 päivää ennen tutkimuksen aloittamista rutiininomaisen hepatiittiviruksen laboratoriopaneelin avulla.

  • Osallistujat, jotka ovat positiivisia hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) tai hepatiitti B -ydinvasta-aineelle (HBcAb), ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HBV-deoksiribonukleiinihapon (DNA) suhteen; Osallistujat, jotka ovat positiivisia anti-HCV:lle, ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.
• Potilaat, jotka ovat saaneet ulkoista sädehoitoa (EBRT) > 50 % aktiivisen luuytimen massaosuuden kokonaisvarannosta. Tätä voi olla vaikea mitata, ja se jätetään lääkärin harkinnan varaan
• Positiivinen sytomegaloviruksen (CMV) polymeraasiketjureaktio (PCR) testi lähtötilanteessa

• Raskaana olevat naispotilaat; imettävät naispotilaat; hedelmälliset miespotilaat; ja hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat, jotka eivät halua tai pysty käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan ja vähintään 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen naispotilaille tai 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. miespotilaat sen mukaan, kumpi on myöhemmin yksittäisen potilaan kohdalla. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat ne, jotka yksinään tai yhdistelmänä johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Näitä menetelmiä ovat:

  • Hormonaalisten ehkäisymenetelmien vakiintunut käyttö oraalisilla, asetetuilla tai injektoivilla tai implantoiduilla ehkäisymenetelmillä on sallittua edellyttäen, että potilas saa saman hoidon koko tutkimuksen ajan ja on käyttänyt kyseistä hormonaalista ehkäisyä riittävän pitkään tehokkuuden varmistamiseksi.
  • Oikein asetettu kuparia sisältävä kohdunsisäinen laite (IUD)
  • Miesten kondomi tai naisten kondomi, jota käytetään spermisidin kanssa (esim. vaahto, geeli, kalvo, kerma tai peräpuikko)
  • Miesten sterilointi asianmukaisesti vahvistettu siittiöiden puuttumisesta vasektomian jälkeisessä siemensyöksyssä
  • Kahdenvälinen munanjohtimen ligaatio tai kahdenvälinen munanpoisto