BAY1895344 a Copanlisib pro léčbu molekulárně vybraných pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• ESKALACE DÁVKY: Pacienti musí mít patogenní nebo pravděpodobný patogenní zárodečný nebo somatický defekt, jak je stanoveno místním hodnocením a klasifikací alespoň v jednom z následujících:

  • Defekt v jednom nebo více genech DNA Damage Response (DDR), jako jsou: ATM (včetně ztráty ATM proteinu IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF , FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D nebo jiné příbuzné geny podle uvážení hlavního zkoušejícího po konzultaci s MD Anderson Cancer Center Institute for Personalized Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) skupina NEBO
  • PIK3CA hotspot a PTEN mutace

• EXPANZE DÁVKY: Pacienti musí mít patogenní nebo pravděpodobný patogenní zárodečný nebo somatický defekt, jak je stanoveno místním hodnocením a klasifikací

  • Kohorta A: Škodlivá mutace ATM nebo ztráta exprese ATM
  • Kohorta B: Akční PIK3CA hotspot a PTEN mutace
• Pacienti musí mít histologickou diagnózu lokálně pokročilých (primárních nebo recidivujících) nebo metastatických solidních nádorů (kromě primárních nádorů centrálního nervového systému [CNS]), které nejsou vhodné pro léčbu s kurativním záměrem nebo kteří odmítli nebo netolerují standardní léčbu
• Dostupnost čerstvého nebo nedávného vzorku nádorové tkáně z diagnostické biopsie/chirurgického zákroku nebo biopsie metastatického nádoru; vzorek musí být získán 12 měsíců před zápisem do studie. Pokud je přítomno pouze onemocnění kostí, archivní vzorek nádorové tkáně získaný během 5 let před zařazením do studie může být přijat pro pacienty bez rakoviny prostaty a biopsie čerstvé kosti může být přijata pouze pro pacienty s rakovinou prostaty.
• Pacienti musí být starší 18 let
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1; nebo pacienti mohou mít metastatické onemocnění pouze v kostech hodnotitelné pracovní skupinou 3 pro rakovinu prostaty (PCWG3) pro subjekty s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC), nebo podle kritérií hodnocení nádoru, která jsou pro hodnocený typ nádoru nejvhodnější a přijatelná
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mcL.
• Krevní destičky >= 150 000 / mcL
• Hemoglobin >= 10 g/dl bez závislosti na podpoře erytropoetinu nebo podpoře krevních produktů
• Účastníci nesmí dostat transfuzi (trombocyty nebo červené krvinky) do 28 dnů od první dávky studijní intervence. Účastníkům nesmí být podán faktor stimulující kolonie granulocytů, erytropoetin nebo trombopoetická léčba během 14 dnů od první dávky studijní intervence. Hodnota hemoglobinu (Hb) musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu
• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) >= 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN
• Clearance kreatininu může být odhadnuta podle Cockcroft-Gaultova vzorce
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN NEBO =< 5 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Pacienti musí být >= 2 týdny po léčbě jakoukoli chemoterapií nebo jinou zkoumanou terapií, která zahrnuje hormonální, biologickou nebo cílenou léčbu; nebo alespoň 5 poločasů hormonálních, biologických nebo cílených látek, podle toho, co je kratší v době zahájení léčby
• Ženy ve fertilním věku MUSÍ mít negativní test na HCG v séru nebo moči, pokud předcházela podvázání vejcovodů (>= 1 rok před screeningem), totální hysterektomie nebo menopauza (definovaná jako 12 po sobě jdoucích měsíců amenorey). Během této studie by pacientky neměly otěhotnět ani kojit. Sexuálně aktivní pacienti musí souhlasit s používáním duální antikoncepce po dobu účasti ve studii a 120 dní poté
• Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas před zahájením studie a jakýmikoli postupy studie
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy
• Jakýkoli zdravotní stav nebo diagnóza, která by pravděpodobně narušila absorpci perorálně podávaného léku (např. gastrektomie, ileální bypass, chronický průjem, gastroparéza)
• Neschopnost dodržet studijní a následné postupy

Kritéria vyloučení:

• Neschopnost nebo neochota polykat pilulky
• Aktivní infekce vyžadující intravenózní (IV) antibiotika nebo jiné nekontrolované interkurentní onemocnění vyžadující hospitalizaci. Menší infekce, např. jsou povoleny periodontální infekce nebo infekce močových cest (UTI), které lze léčit krátkodobými perorálními antibiotiky
• Cévní mozková příhoda (CMP), infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris v anamnéze během posledních 6 měsíců před zahájením léčby
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku
• Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala spolupráci s požadavky studie
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými metastázami v mozku se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením (jak je stanoveno zobrazením magnetickou rezonancí [MRI] nebo počítačovou tomografií [CT]) po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu) a nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz v mozku. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy > 10 mg nebo ekvivalent prednisonu po dobu nejméně 7 dnů před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
• Pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus typu I nebo II (DM); nekontrolovaný DM je definován jako hemoglobin A1c (HbA1c) > 8,5 % a hladina glukózy v krvi nalačno > 120 mg/dl během 14 dnů před vstupem do studie
• Pacienti s městnavým srdečním selháním > New York Heart Association (NYHA) třídy 2, nestabilní anginou pectoris nebo nekontrolovanou hypertenzí navzdory optimální léčbě
• Pacienti s anamnézou nebo souběžným onemocněním intersticiálního plicního onemocnění nebo s jakoukoli závažností a/nebo závažnou poruchou funkce plic
• Pacienti s předchozí protirakovinnou terapií během 2 týdnů před zařazením do studie nebo předchozí radiační terapií během 2 týdnů před zařazením do studie. Předchozí paliativní radioterapie metastatické léze (lézí) je povolena za předpokladu, že byla dokončena alespoň 2 dny před zařazením do studie a neočekávají se žádné klinicky významné toxicity (např. mukositida, ezofagitida)
• Pacienti, kteří podstoupili závažnou operaci a před zařazením do studie se neuzdravili
• Pacienti, u kterých byla dříve známa závažná přecitlivělost na hodnocené produkty nebo jakoukoli složku jejich přípravků
• Pacienti s přetrvávající toxicitou související s předchozí léčbou (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0 grade > 1). Alopecie a senzorická neuropatie stupně =< 2 nebo jiný stupeň =< 2 nežádoucí příhody nepředstavující bezpečnostní riziko, na základě úsudku zkoušejícího, jsou přijatelné

• Všichni účastníci musí být vyšetřeni na virus hepatitidy B (HBV) a virus hepatitidy C (HCV) do 28 dnů před zahájením studijní intervence pomocí rutinního laboratorního panelu viru hepatitidy.

  • Účastníci pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrovou protilátku proti hepatitidě B (HBcAb) budou způsobilí, pokud budou negativní na HBV deoxyribonukleovou kyselinu (DNA); účastníci pozitivní na anti-HCV budou způsobilí, pokud budou negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)
• Pacienti, kteří podstoupili externí radiační terapii (EBRT) do > 50 % celkové tělesné rezervy aktivního postižení hmoty kostní dřeně. To může být obtížné kvantifikovat a bude ponecháno na uvážení lékaře
• Pozitivní cytomegalovirový (CMV) test polymerázové řetězové reakce (PCR) na začátku

• Těhotné pacientky; kojící pacientky; fertilní mužští pacienti; a pacientky ve fertilním věku, které nechtějí nebo nemohou používat 2 metody antikoncepce po dobu trvání studie a alespoň 120 dnů po poslední dávce studovaných léčiv pro pacientky nebo 120 dnů po poslední dávce studovaných léčiv pro mužské pacienty, podle toho, co nastane později pro jednotlivého pacienta. Vysoce účinné metody antikoncepce jsou ty, které samostatně nebo v kombinaci vedou k míře selhání nižší než 1 % ročně, pokud se používají důsledně a správně. Mezi tyto metody patří:

  • Zavedené používání perorální, zaváděné nebo injekční nebo implantované hormonální antikoncepce je povoleno za předpokladu, že pacientka zůstává na stejné léčbě po celou dobu studie a užívá tuto hormonální antikoncepci po přiměřenou dobu, aby byla zajištěna účinnost
  • Správně umístěné nitroděložní tělísko obsahující měď (IUD)
  • Mužský nebo ženský kondom používaný se spermicidem (tj. pěna, gel, film, krém nebo čípek)
  • Mužská sterilizace s náležitě potvrzenou nepřítomností spermií v ejakulátu po vasektomii
  • Bilaterální tubární ligace nebo bilaterální ooforektomie