BAY1895344 e Copanlisibe para o Tratamento de Pacientes Molecularmente Selecionados com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

• ESCALAÇÃO DE DOSE: Os pacientes devem ter uma linhagem germinativa patogênica ou provavelmente patogênica ou defeito somático, conforme determinado pela avaliação local e classificação em pelo menos um dos seguintes:

  • Defeito em um ou mais genes de resposta a danos no DNA (DDR), como: ATM (incluindo perda de proteína ATM por IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF , FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D ou outros genes relacionados, a critério do investigador principal em consulta com o MD Anderson Cancer Center Institute for Customized Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) grupo OU
  • Ponto de acesso PIK3CA e mutações PTEN

• EXPANSÃO DA DOSE: Os pacientes devem ter uma linhagem germinativa patogênica ou provavelmente patogênica ou defeito somático conforme determinado pela avaliação e classificação local

  • Coorte A: Mutação deletéria da ATM ou perda da expressão da ATM
  • Coorte B: hotspot PIK3CA acionável e mutações PTEN
• Os pacientes devem ter diagnóstico histológico de tumores sólidos localmente avançados (primários ou recorrentes) ou metastáticos (exceto tumores primários do sistema nervoso central [SNC]), que não são passíveis de tratamento com intenção curativa ou que recusaram ou são intolerantes à terapia padrão
• Disponibilidade de uma amostra de tecido tumoral fresco ou recente de uma biópsia/cirurgia diagnóstica ou uma biópsia de tumor metastático; a amostra deve ter sido obtida 12 meses antes da inscrição no estudo. Quando apenas a doença óssea está presente, uma amostra de tecido tumoral de arquivo obtida dentro de 5 anos antes da inscrição no estudo pode ser aceita para pacientes sem câncer de próstata e uma biópsia de osso fresco pode ser aceita apenas para pacientes com câncer de próstata
• Os pacientes devem ter >= 18 anos de idade
• Os pacientes devem ter doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1; ou os pacientes podem ter apenas doença metastática óssea avaliável pelo Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) para indivíduos com câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC), ou de acordo com os critérios de avaliação do tumor mais adequados e aceitos para o tipo de tumor sendo avaliado
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL.
• Plaquetas >= 150.000 / mcL
• Hemoglobina >= 10 g/dL sem dependência de suporte de eritropoetina ou suporte de hemoderivados
• Os participantes não devem ter recebido uma transfusão (plaquetas ou glóbulos vermelhos) dentro de 28 dias após a primeira dose da intervenção do estudo. Os participantes não devem ter recebido administração de fator estimulador de colônias de granulócitos, eritropoietina ou tratamentos trombopoiéticos dentro de 14 dias após a primeira dose da intervenção do estudo. O valor de hemoglobina (Hb) deve ser atingido sem dependência de eritropoietina
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [TFG] também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) >= 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 x ULN institucional
• A depuração da creatinina pode ser estimada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN OU =< 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Os pacientes devem estar >= 2 semanas além do tratamento com qualquer quimioterapia ou outra terapia experimental para incluir agentes hormonais, biológicos ou direcionados; ou pelo menos 5 meias-vidas de agentes hormonais, biológicos ou direcionados, o que for menor no momento do início do tratamento
• As mulheres com potencial para engravidar DEVEM ter um teste de HCG sérico ou urinário negativo, exceto laqueadura tubária anterior (>= 1 ano antes da triagem), histerectomia total ou menopausa (definida como 12 meses consecutivos de amenorréia). As pacientes não devem engravidar ou amamentar durante este estudo. Pacientes sexualmente ativas devem concordar em usar contracepção dupla durante a participação no estudo e por 120 dias após
• Capacidade de entender e vontade de assinar o formulário de consentimento informado antes do início do estudo e de quaisquer procedimentos do estudo
• Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo
• Qualquer condição médica ou diagnóstico que provavelmente prejudique a absorção de um medicamento administrado por via oral (por exemplo, gastrectomia, bypass ileal, diarreia crónica, gastroparesia)
• Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo e acompanhamento

Critério de exclusão:

• Incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos
• Infecção ativa que requer antibióticos intravenosos (IV) ou outra doença intercorrente descontrolada que requer hospitalização. Infecções menores, por ex. infecção periodontal ou infecção do trato urinário (ITU), que podem ser tratadas com antibióticos orais de curto prazo são permitidos
• História de acidente vascular cerebral (AVC), infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores ao início da terapia
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ
• Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem (conforme determinado por ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC]) por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base) e não há evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides > 10mg ou equivalente a prednisona por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica
• Pacientes com diabetes mellitus (DM) Tipo I ou II não controlado; DM não controlado é definido como hemoglobina A1c (HbA1c) > 8,5% e glicemia de jejum > 120 mg/dL dentro de 14 dias antes da entrada no estudo
• Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva > Classe 2 da New York Heart Association (NYHA), angina instável ou hipertensão não controlada, apesar do tratamento ideal
• Pacientes com história ou condição concomitante de doença pulmonar intersticial ou qualquer gravidade e/ou função pulmonar gravemente prejudicada
• Pacientes com terapia anticancerígena anterior nas 2 semanas anteriores à inscrição no estudo ou radioterapia anterior nas 2 semanas anteriores à inscrição no estudo. Radioterapia paliativa prévia para lesão(ões) metastática(s) é permitida, desde que tenha sido concluída pelo menos 2 dias antes da inscrição no estudo e não sejam esperadas toxicidades clinicamente significativas (por exemplo, mucosite, esofagite)
• Pacientes que passaram por cirurgia de grande porte e não se recuperaram antes da inscrição no estudo
• Pacientes com hipersensibilidade prévia grave conhecida a produtos em investigação ou a qualquer componente de suas formulações
• Pacientes com toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0 grau > 1). No entanto, alopecia e neuropatia sensorial grau =< 2, ou outro grau =< 2 eventos adversos que não constituam um risco de segurança, com base no julgamento do investigador, são aceitáveis

• Todos os participantes devem ser rastreados para o vírus da hepatite B (HBV) e vírus da hepatite C (HCV) até 28 dias antes do início da intervenção do estudo, usando o painel laboratorial de rotina do vírus da hepatite.

  • Participantes positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo nuclear da hepatite B (HBcAb) serão elegíveis se forem negativos para o ácido desoxirribonucléico (DNA) do HBV; participantes positivos para anti-HCV serão elegíveis se forem negativos para ácido ribonucléico (RNA) do HCV
• Pacientes que receberam radioterapia de feixe externo (EBRT) para > 50% da reserva corporal total de envolvimento da massa ativa da medula óssea. Isso pode ser difícil de quantificar e será deixado a critério do médico
• Teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) positivo para citomegalovírus (CMV) na linha de base

• Pacientes grávidas; pacientes do sexo feminino amamentando; pacientes férteis do sexo masculino; e pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar que não desejam ou não podem usar 2 métodos de contracepção durante o estudo e por pelo menos 120 dias após a última dose dos medicamentos do estudo para pacientes do sexo feminino ou 120 dias após a última dose dos medicamentos do estudo para pacientes do sexo masculino, o que ocorrer mais tarde para o paciente individual. Os métodos contraceptivos altamente eficazes são aqueles que, isoladamente ou em combinação, resultam em uma taxa de falha inferior a 1% ao ano, quando usados ​​de forma consistente e correta. Esses métodos incluem:

  • O uso estabelecido de métodos contraceptivos hormonais orais, inseridos ou injetados ou implantados é permitido desde que o paciente permaneça no mesmo tratamento durante todo o estudo e esteja usando esse contraceptivo hormonal por um período de tempo adequado para garantir a eficácia
  • Dispositivo intra-uterino (DIU) contendo cobre colocado corretamente
  • Preservativo masculino ou preservativo feminino usado com espermicida (ou seja, espuma, gel, película, creme ou supositório)
  • Esterilização masculina com ausência devidamente confirmada de esperma no ejaculado pós-vasectomia
  • Laqueadura tubária bilateral ou ooforectomia bilateral