BAY1895344 et Copanlisib pour le traitement de patients sélectionnés moléculairement atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• AUGMENTATION DE LA DOSE : Les patients doivent présenter une anomalie germinale ou somatique pathogène ou probablement pathogène, déterminée par une évaluation locale et une classification dans au moins l'un des éléments suivants :

  • Défaut dans un ou plusieurs gènes de réponse aux dommages de l'ADN (DDR) tels que : ATM (y compris la perte de protéines ATM par IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF , FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D ou d'autres gènes apparentés à la discrétion du chercheur principal en consultation avec le MD Anderson Cancer Center Institute for Personalization Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) groupe OU
  • Point chaud PIK3CA et mutations PTEN

• EXPANSION DE LA DOSE : Les patients doivent avoir une lignée germinale pathogène ou probablement pathogène ou un défaut somatique tel que déterminé par l'évaluation et la classification locales

  • Cohorte A : mutation délétère ATM ou perte d'expression ATM
  • Cohorte B : point chaud PIK3CA exploitable et mutations PTEN
• Les patients doivent avoir un diagnostic histologique de tumeurs solides localement avancées (primaires ou récurrentes) ou métastatiques (à l'exception des tumeurs primitives du système nerveux central [SNC]), qui ne se prêtent pas à un traitement à visée curative ou qui ont refusé ou sont intolérants au traitement standard
• Disponibilité d'un échantillon de tissu tumoral frais ou récent provenant d'une biopsie/chirurgie diagnostique ou d'une biopsie tumorale métastatique ; l'échantillon doit avoir été obtenu 12 mois avant l'inscription à l'étude. Lorsque seule une maladie osseuse est présente, un échantillon de tissu tumoral d'archives obtenu dans les 5 ans précédant l'inscription à l'étude peut être accepté pour les patients atteints d'un cancer non prostatique et une biopsie osseuse fraîche peut être acceptée uniquement pour les patients atteints d'un cancer de la prostate
• Les patients doivent être >= 18 ans
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1 ; ou les patients peuvent avoir une maladie métastatique uniquement osseuse évaluable par le groupe de travail 3 sur le cancer de la prostate (PCWG3) pour les sujets atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC), ou selon les critères d'évaluation de la tumeur les mieux adaptés et acceptés pour le type de tumeur évalué
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1 500/mcL.
• Plaquettes >= 150 000 / mcL
• Hémoglobine> = 10 g / dL sans dépendance à l'aide d'érythropoïétine ou de produits sanguins
• Les participants ne doivent pas avoir reçu de transfusion (plaquettes ou globules rouges) dans les 28 jours suivant la première dose de l'intervention à l'étude. Les participants ne doivent pas avoir reçu l'administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes, d'érythropoïétine ou de traitements thrombopoïétiques dans les 14 jours suivant la première dose de l'intervention à l'étude. La valeur d'hémoglobine (Hb) doit être atteinte sans dépendance à l'érythropoïétine
• Créatinine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire [DFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) >= 60 mL/min pour le sujet ayant des taux de créatinine > 1,5 x ULN institutionnel
• La clairance de la créatinine peut être estimée selon la formule de Cockcroft-Gault
• Bilirubine totale sérique = < 1,5 x LSN OU bilirubine directe = < LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN OU = < 5 x LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) = < 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Les patients doivent être >= 2 semaines après le traitement avec toute chimiothérapie ou autre thérapie expérimentale pour inclure des agents hormonaux, biologiques ou ciblés ; ou au moins 5 demi-vies d'agents hormonaux, biologiques ou ciblés, selon la plus courte au moment de l'initiation du traitement
• Les femmes en âge de procréer DOIVENT avoir un test HCG sérique ou urinaire négatif, sauf ligature des trompes préalable (>= 1 an avant le dépistage), hystérectomie totale ou ménopause (définie comme 12 mois consécutifs d'aménorrhée). Les patientes ne doivent pas devenir enceintes ou allaiter pendant cette étude. Les patientes sexuellement actives doivent accepter d'utiliser une double contraception pendant toute la durée de leur participation à l'étude et pendant 120 jours après
• Capacité à comprendre et volonté de signer le formulaire de consentement éclairé avant le début de l'étude et de toute procédure d'étude
• Volonté et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude
• Toute condition médicale ou diagnostic susceptible d'altérer l'absorption d'un médicament administré par voie orale (par ex. gastrectomie, pontage iléal, diarrhée chronique, gastroparésie)
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi

Critère d'exclusion:

• Incapacité ou refus d'avaler des pilules
• Infection active nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse (IV) ou autre maladie intercurrente non contrôlée nécessitant une hospitalisation. Infections mineures, par ex. une infection parodontale ou une infection des voies urinaires (IVU), qui peut être traitée avec des antibiotiques oraux à court terme, est autorisée
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC), d'infarctus du myocarde ou d'angor instable au cours des 6 mois précédant le début du traitement
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ
• A un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la coopération avec les exigences de l'essai
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie (telle que déterminée par imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [TDM]) pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et tous les symptômes neurologiques sont revenus à la ligne de base) et n'ont aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes > 10 mg ou équivalent de prednisone pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique
• Patients atteints de diabète sucré de type I ou II (DM) non contrôlé ; Le DM non contrôlé est défini comme une hémoglobine A1c (HbA1c) > 8,5 % et une glycémie à jeun > 120 mg/dL dans les 14 jours précédant l'entrée dans l'essai
• Patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive > Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA), angor instable ou hypertension non contrôlée malgré une prise en charge optimale
• Patients ayant des antécédents ou une affection concomitante de maladie pulmonaire interstitielle ou de toute gravité et/ou d'une fonction pulmonaire gravement altérée
• Patients ayant déjà reçu un traitement anticancéreux dans les 2 semaines précédant l'inscription à l'étude ou une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant l'inscription à l'étude. La radiothérapie palliative préalable des lésions métastatiques est autorisée, à condition qu'elle ait été effectuée au moins 2 jours avant l'inscription à l'étude et qu'aucune toxicité cliniquement significative ne soit attendue (par ex. mucosite, oesophagite)
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure et qui ne se sont pas rétablis avant l'inscription à l'étude
• Patients ayant une hypersensibilité sévère antérieure connue aux produits expérimentaux ou à tout composant de leurs formulations
• Patients présentant une toxicité persistante liée à un traitement antérieur (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0 grade > 1). Cependant, une alopécie et une neuropathie sensorielle de grade =< 2, ou d'autres événements indésirables de grade =< 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité, selon le jugement de l'investigateur, sont acceptables

• Tous les participants doivent être dépistés pour le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC) jusqu'à 28 jours avant le début de l'intervention de l'étude, en utilisant le panel de laboratoire de routine du virus de l'hépatite.

  • Les participants positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps anti-hépatite B (HBcAb) seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB ; les participants positifs pour l'anti-VHC seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC
• Patients ayant reçu une radiothérapie externe (EBRT) à > 50 % de la réserve corporelle totale d'atteinte active de la masse de la moelle osseuse. Cela peut être difficile à quantifier et sera laissé à la discrétion du médecin
• Test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) du cytomégalovirus (CMV) positif au départ

• Patientes enceintes ; les patientes qui allaitent ; patients masculins fertiles ; et les patientes en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser 2 méthodes de contraception pendant la durée de l'étude et pendant au moins 120 jours après la dernière dose de médicaments à l'étude pour les patientes ou 120 jours après la dernière dose de médicaments à l'étude pour patients de sexe masculin, selon la date la plus tardive pour le patient individuel. Les méthodes de contraception hautement efficaces sont celles qui, seules ou en combinaison, entraînent un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte. Ces méthodes comprennent :

  • L'utilisation établie de méthodes contraceptives hormonales orales, insérées, injectées ou implantées est autorisée à condition que la patiente continue de suivre le même traitement tout au long de l'étude et ait utilisé ce contraceptif hormonal pendant une période de temps suffisante pour garantir son efficacité.
  • Dispositif intra-utérin (DIU) contenant du cuivre correctement placé
  • Préservatif masculin ou préservatif féminin utilisé avec un spermicide (c'est-à-dire mousse, gel, film, crème ou suppositoire)
  • Stérilisation masculine avec absence dûment confirmée de spermatozoïdes dans l'éjaculat post-vasectomie
  • Ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale