研究新型四方联合疗法米非司酮（抗孕酮）、他莫昔芬、视黄酸和大麻二酚（选择性 Cyp 26 抑制剂）在治疗早期乳腺癌中的潜在作用。
为什么抗孕酮（米非司酮）和 Cyp 26 抑制剂必须与他莫昔芬或（他莫昔芬和视黄酸）联合治疗早期乳腺癌
研究新型方形联合疗法米非司酮（抗孕酮）、他莫昔芬、视黄酸和大麻二酚（选择性 cyp 26 抑制剂）在治疗早期乳腺癌中的潜在作用。
乳腺癌是女性死亡的主要原因。 该疾病呈现高复发率，主要是由于初级治疗在杀死所有癌细胞方面的功效不完全。 治疗耐药性仍然是雌激素受体-α (ERα) 阳性乳腺癌的主要问题。 一半的雌激素受体阳性乳腺癌含有表达细胞角蛋白 5 (CK5) 的细胞亚群，这些细胞具有治疗抗性并表现出增加的癌症干细胞 (CSC) 特性。 在这里，我们提出了一个可检验的假设，即用他莫昔芬或视黄酸或两者的组合治疗乳腺癌可能会导致一些 ER 阳性乳腺癌细胞诱导或转化为表达基底细胞角蛋白 5 的 ER 阴性癌细胞(CK5) 通过刺激孕激素受体的作用，而产生。 因此，我们提出了一个问题，即“为什么抗孕酮类米非司酮和cyp 26抑制剂在肿瘤学时代治疗早期乳腺癌必须与他莫昔芬或维甲酸联合使用”。事实上，有限的证据表明诱导ERα+ 乳腺癌中 CK5+ 细胞的增加是孕激素 (Prg) 的独特作用，但许多研究表明，孕激素 (P4) 会增加 CK5+ 乳腺癌细胞。 在对 405 例乳腺癌病例进行的病例队列研究中，循环黄体酮水平升高与乳腺癌风险增加 16% 相关。 一项研究表明，他莫昔芬在短期治疗中会诱导孕激素受体 (PGR)。 另一项研究表明，高孕酮受体表达与辅助他莫昔芬对绝经前乳腺癌患者的作用相关。 这些 CK5 阳性细胞具有治疗抗性，并具有增加的肿瘤起始潜力。 此外，之前的研究表明，视黄酸是一种由人体自然分解维生素 A 产生的化学物质，它应该对这些 CK5+ 细胞起作用，但类视黄醇抗乳腺癌的临床试验基本上没有成功。因此我们建议视黄酸的组合酸和他莫昔芬在治疗乳腺癌方面不成功，因为它能够诱导孕激素受体并产生导致 CK5 阳性细胞数量增加的治疗抗性。 尽管类视黄醇芬维A胺在雌激素耗竭期间减少了 CK5+ 细胞的积累。 一项研究调查了全反式 RA (atRA) 对在未培养促性腺激素的情况下培养的未成熟大鼠 GC 中孕酮产生的影响。 表明 atRA 通过上调类固醇生成急性调节蛋白 (StAR) 和细胞色素 P450scc (Cyp11a1) 的水平来增强孕酮的产生。 在这里，我们建议他莫昔芬或其与维甲酸的组合必须与抗孕激素（米非司酮）联合使用才能达到对早期乳腺癌有显着疗效的治疗。 此外，大量研究表明，CYP2D6变异携带者（中国人群约50%的CYP2D6变异携带者）从他莫昔芬中获益不多，联合使用CYP2D6抑制剂会进一步影响他莫昔芬的疗效。 此外，全反式维甲酸可作为 CYP26A1 表达的诱导剂。 这是他莫昔芬和视黄酸治疗乳腺癌试验失败的第二个预期原因。 此外，CYP26 抑制剂还诱导 atRA 反应基因的表达。 全反式维甲酸 (ATRA) 以浓度依赖性方式显着抑制从 JEG-3 人胎盘癌细胞分离的微粒体中的芳香酶活性。 一项研究发现，高视黄醇显着。 与降低乳腺癌风险相关。 另一项发现随着疾病的晚期，视黄醇水平降低有显着趋势。 一项研究表明，摄入维生素 A 和视黄醇可以降低患乳腺癌的风险。 因此，我们将在本试验中利用 cyp 26 抑制剂的优势，将大麻二酚（一种主要的植物大麻素）作为一种有效的 CYP2D6 非典型抑制剂。
研究概览
详细说明
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Mahmoud Elkazzaz
- 电话号码：00201090302015
- 邮箱：mahmoudramadan2051@yahoo.com
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意。
- 签署知情同意书之日年满 18 岁
- 确诊为至少 CEA 肿瘤标志物阳性且高于正常阈值水平的乳腺癌。
- e 愿意提供来自新获得的肿瘤病灶核心或切除活组织检查的组织。 新获得的样本定义为在第 1 天开始治疗前 6 周（42 天）内获得的标本。无法为其提供新获得样本的受试者（例如 无法访问或存在安全问题）只有在申办者同意的情况下才能提交存档样本。
证明表 1 中定义的足够器官功能，所有筛查实验室应在治疗开始后 10 天内进行。
表 1 适当的器官功能实验室值系统实验室值血液学中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500 /mcL 血小板 ≥100,000 / mcL 血红蛋白 ≥9 g/dL 或 ≥5.6 mmol/L，无输血或 EPO 依赖性（评估后 7 天内）肾血清肌酐或测量或计算的肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）≤1.5 X 正常上限 (ULN) 或
肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的受试者≥60 mL/min 肝血清总胆红素 ≤ 1.5 X ULN 或 直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 X ULN 的受试者或者
≤ 5 X ULN 对于有肝转移的受试者 白蛋白 >2.5 mg/dL 凝血国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT)
活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内，应根据机构标准计算肌酐清除率。
排除标准：
- 孕
- 在进入研究之前，针对当前诊断的乳腺癌进行的治疗包括放射疗法、化学疗法、生物疗法和/或激素疗法。
- 研究者认为由于不可接受的风险导致患者不适合本研究的任何医疗或其他状况
- 精神障碍或精神状态改变妨碍了对知情同意过程的理解和/或完成必要的研究
- 可能干扰研究药物吸收的胃肠道疾病。
- 并存活动性感染或严重并发疾病
- 当前无法控制的疾病，例如败血症、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常
- 目前使用抗逆转录病毒疗法
- 患有精神疾病或社交情况会限制对研究要求的遵守的参与者
- 目前患有肝细胞癌、肝转移或有记录的难以控制的糖尿病病史
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：全反式维甲酸、米非司酮大麻二酚 (Epidiolex) 和他莫昔芬
患者将每天口服全反式维甲酸和米非司酮，持续 2 周，然后每天口服大麻二酚 (Epidiolex) 加入治疗方案 2 周，然后每天口服他莫昔芬加入治疗方案。
患者继续治疗长达 28 周，如果医学上合适，研究结束后继续使用他莫昔芬。
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Vesanoid 将以 45mg/m2/d 的总剂量口服供应（每日两次，每次 22.5mg/m2）。
治疗将持续28天
其他名称：
每天服用米非司酮 200 毫克胶囊，连续服用 28 天
每天口服液体 28 天
其他名称：
患者每天两次服用 10 毫克他莫昔芬。
治疗将持续28天
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实验性的：米非司酮、大麻二酚（Epidiolex）、全反式维甲酸和他莫昔芬
患者将每天口服米非司酮，持续 4 周，之后每天口服全反式维甲酸、他莫昔芬和大麻二酚 (Epidiolex)，a.患者继续治疗长达 28 周，如果医学上合适，研究结束后继续使用他莫昔芬。
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Vesanoid 将以 45mg/m2/d 的总剂量口服供应（每日两次，每次 22.5mg/m2）。
治疗将持续28天
其他名称：
每天服用米非司酮 200 毫克胶囊，连续服用 28 天
每天口服液体 28 天
其他名称：
患者每天两次服用 10 毫克他莫昔芬。
治疗将持续28天
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实验性的：米非司酮、全反式维甲酸、大麻二酚 (Epidiolex) 和他莫昔芬
患者将每天接受口服米非司酮、全反式维甲酸和大麻二酚 (Epidiolex)，持续 4 周，之后每日口服他莫昔芬添加到方案中，a.患者继续治疗长达 28 周，如果医学上合适，研究结束后继续使用他莫昔芬。
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Vesanoid 将以 45mg/m2/d 的总剂量口服供应（每日两次，每次 22.5mg/m2）。
治疗将持续28天
其他名称：
每天服用米非司酮 200 毫克胶囊，连续服用 28 天
每天口服液体 28 天
其他名称：
患者每天两次服用 10 毫克他莫昔芬。
治疗将持续28天
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实验性的：9 顺式维甲酸、米非司酮大麻二酚 (Epidiolex) 和他莫昔芬
患者将每天接受口服米非司酮、9 顺式视黄酸和大麻二酚 (Epidiolex)，持续 4 周，之后每日口服他莫昔芬添加到方案中，a。患者继续治疗长达 28 周，如果医学上合适，研究结束后继续使用他莫昔芬。
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每天服用米非司酮 200 毫克胶囊，连续服用 28 天
每天口服液体 28 天
其他名称：
患者每天两次服用 10 毫克他莫昔芬。
治疗将持续28天
9 顺式视黄酸将以 45mg/m2/d 的总剂量口服供应（每日两次，每次 22.5mg/m2）。
治疗将持续28天
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实验性的：米非司酮、13 顺式视黄酸、大麻二酚 (Epidiolex) 和他莫昔芬
患者将每天接受口服米非司酮、13 顺式维甲酸和大麻二酚 (Epidiolex)，持续 4 周，之后每日口服他莫昔芬添加到方案中，a。患者继续治疗长达 28 周，如果医学上合适，研究结束后继续使用他莫昔芬。
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每天服用米非司酮 200 毫克胶囊，连续服用 28 天
每天口服液体 28 天
其他名称：
患者每天两次服用 10 毫克他莫昔芬。
治疗将持续28天
13-顺式维甲酸 (50 mg/m2/d) 生育酚 (800 mg/天) 以 50 mg/m2/d 的总剂量口服给药（每日两次，每次 25 mg/m2）。
治疗将持续28天
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实验性的：9 顺式维甲酸、米非司酮大麻二酚 (Epidiolex) 和他莫昔芬
患者将每天口服 9 顺式视黄酸和米非司酮，持续 2 周，然后每天口服大麻二酚 (Epidiolex) 加入治疗方案 2 周，然后每天口服他莫昔芬加入治疗方案。
患者继续治疗长达 28 周，如果医学上合适，研究结束后继续使用他莫昔芬。
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每天服用米非司酮 200 毫克胶囊，连续服用 28 天
每天口服液体 28 天
其他名称：
患者每天两次服用 10 毫克他莫昔芬。
治疗将持续28天
9 顺式视黄酸将以 45mg/m2/d 的总剂量口服供应（每日两次，每次 22.5mg/m2）。
治疗将持续28天
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实验性的：13 顺式维甲酸、米非司酮大麻二酚 (Epidiolex) 和他莫昔芬
患者将每天接受口服米非司酮、13 顺式维甲酸和大麻二酚 (Epidiolex)，持续 4 周，之后每日口服他莫昔芬添加到方案中，a。患者继续治疗长达 28 周，如果医学上合适，研究结束后继续使用他莫昔芬。
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每天服用米非司酮 200 毫克胶囊，连续服用 28 天
每天口服液体 28 天
其他名称：
患者每天两次服用 10 毫克他莫昔芬。
治疗将持续28天
13-顺式维甲酸 (50 mg/m2/d) 生育酚 (800 mg/天) 以 50 mg/m2/d 的总剂量口服给药（每日两次，每次 25 mg/m2）。
治疗将持续28天
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假比较器：标准疗法
患者将接受批准的标准治疗
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患者将接受批准的标准疗法他莫昔芬
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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细胞角蛋白 5 (CK5)-表达
大体时间：基线至 4 周
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细胞角蛋白 5 (CK5)-表达
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基线至 4 周
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评估和比较病理学完全缓解 (pCR) 率
大体时间：治疗后最多 1 个月
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治疗后最多 1 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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评估总体临床反应率
大体时间：治疗后最多 1 个月
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治疗后最多 1 个月
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通过液相色谱/串联质谱法评估乳腺组织和血浆中的雌二醇和孕酮水平
大体时间：治疗后最多 1 个月
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分析将是试点性质的，将为每个受试者组或亚组提供描述性统计数据，提供可用于规划未来研究的结果。
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治疗后最多 1 个月
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视黄酸、TAM 及其代谢物在乳腺组织和血浆中的水平
大体时间：治疗后最多 1 个月
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分析将是试点性质的，将为每个受试者组或亚组提供描述性统计数据，提供可用于规划未来研究的结果。
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治疗后最多 1 个月
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与基线相比对血清肿瘤标志物水平的影响
大体时间：每周一次，持续 4 周
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基线和研究结束时与乳腺癌相关的常用肿瘤标志物，主要是 CA 15-3、CA 27.29 和 CEA
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每周一次，持续 4 周
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (预期的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- New theory(Tamoxifen&retinoic)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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