早期乳がんの治療における、ミフェプリストン（抗プロゲストロン）、タモキシフェン、レチノイン酸、およびカンナビジオール（選択的Cyp 26阻害剤）の新規四合剤併用療法の潜在的役割の研究。

早期乳がんの治療における、ミフェプリストン（抗プロゲストロン）、タモキシフェン、レチノイン酸、およびカンナビジオール（選択的 cyp 26 阻害剤）の新しい 4 剤併用療法の潜在的な役割を研究しています。

乳がんは女性の主な死亡原因です。 この疾患は、主にすべてのがん細胞を死滅させる一次治療の有効性が不完全なために、再発率が高くなります。 エストロゲン受容体α (ERα) 陽性乳がんでは、治療抵抗性が依然として大きな問題となっています。 エストロゲン受容体陽性乳がんの半数には、治療抵抗性でがん幹細胞（CSC）特性の増加を示すサイトケラチン 5（CK5）発現細胞の亜集団が含まれています。 ここで我々は、タモキシフェンもしくはレチノイン酸、またはその2つの組み合わせによる乳がんの治療が、一部のER陽性乳がん細胞の基底サイトケラチン-5を発現するER陰性がん細胞への誘導または変換をもたらす可能性があるという検証可能な仮説を提案する。 (CK5) プロゲステロン受容体の刺激による効果、および産生。 したがって、我々は、「なぜ早期乳がんの治療のために、腫瘍学の時代に、ミフェプリストンやcyp 26阻害剤などの抗プロゲストロンとタモキシフェンまたはそのレチノイン酸との組み合わせがなぜ併用されなければならないのか」という問題を提起しました。実際、限られた証拠は、その誘発を示しています。 ERα+ 乳がんにおける CK5+ 細胞の増加はプロゲスチン (Prg) の独特の効果ですが、プロゲステロン (P4) が CK5+ 乳がん細胞を増加させることが多くの研究で実証されています。 乳がん発症405例を対象とした症例コホート研究では、循環プロゲステロン濃度の上昇は乳がんリスクの16％増加と関連していた。 研究では、タモキシフェンが短期間の治療でプロゲステロン受容体（PGR）を誘導することが実証されました。 別の研究では、閉経前乳がん患者におけるプロゲステロン受容体の高発現がアジュバントタモキシフェンの効果と相関していることが示されました。 これらの CK5 陽性細胞は治療抵抗性があり、腫瘍を開始する可能性が高くなります。 また、以前の研究では、体内のビタミン A の自然な分解から生じる化学物質であるレチノイン酸がこれらの CK5+ 細胞に対して作用することが示されていますが、乳がんに対するレチノイドの臨床試験はほとんど成功していません。酸およびタモキシフェンは、プロゲステロン受容体および産生を誘導する能力があり、治療抵抗性である CK5 陽性細胞の数の増加につながるため、乳がんの治療には成功しませんでした。 レチノイドのフェンレチニドは、エストロゲン枯渇中の CK5+ 細胞の蓄積を減少させました。 ある研究では、ゴナドトロピンなしで培養した未成熟ラット GC におけるプロゲステロン産生に対するオールトランス RA (atRA) の影響を調査しました。 らは、atRA がステロイド生成性急性制御タンパク質 (StAR) およびシトクロム P450scc (Cyp11a1) のレベルを上方制御することによってプロゲステロン産生を増強することを実証しました。 ここで我々は、早期乳がんに対して顕著な効果をもたらす治療を達成するには、タモキシフェンまたはそのレチノイン酸との併用を抗プロゲステロン（ミフェプリストン）と併用する必要があることを提案します。 さらに、CYP2D6 変異保有者（中国人人口の約 50% が CYP2D6 変異保有者）はタモキシフェンの恩恵をあまり受けず、CYP2D6 阻害剤の併用はタモキシフェンの有効性にさらに影響を与えることが多くの研究で示されています。 さらに、オールトランスレチノイン酸は、CYP26A1 発現の誘導物質として作用します。 これは、乳がん治療におけるタモキシフェンとレチノイン酸の治験が失敗に終わると予想される2番目の原因です。 さらに、CYP26 阻害剤は atRA 応答遺伝子の発現も誘導しました。 オールトランス レチノイン酸 (ATRA) は、JEG-3 ヒト胎盤癌細胞から単離されたミクロソームにおいて、濃度依存的にアロマターゼ活性を有意に阻害しました。 ある研究では、レチノールが多いことが有意であることがわかりました。 乳がんリスクの減少と関連しています。 別の研究者は、病気の段階が進むにつれてレチノールレベルが低下するという顕著な傾向を発見しました。 ある研究では、ビタミンAとレチノールの摂取が乳がんのリスクを軽減する可能性があることが示されました。 したがって、この試験では、CYP2D6の強力な非定型阻害剤として主要な植物カンナビノイドであるカンナビジオールを組み合わせることで、cyp26阻害剤の利点を活用します。