Изучение потенциальной роли новой четырехкомпонентной комбинированной терапии мифепристона (антипрогестрона), тамоксифена, ретиноевой кислоты и каннабидиола (селективный ингибитор Cyp 26) для лечения раннего рака молочной железы.

Изучение потенциальной роли новой квадратной комбинированной терапии мифепристона (антипрогестрона), тамоксифена, ретиноевой кислоты и каннабидиола (селективный ингибитор cyp 26) для лечения раннего рака молочной железы.

Рак молочной железы является основной причиной смертности среди женщин. Заболевание характеризуется высокой частотой рецидивов, в основном из-за неполной эффективности первичного лечения в отношении уничтожения всех раковых клеток. Резистентность к терапии остается серьезной проблемой при раке молочной железы, положительном по рецептору эстрогена-α (ERα). Половина случаев рака молочной железы с положительным рецептором эстрогена содержит субпопуляцию клеток, экспрессирующих цитокератин 5 (CK5), которые устойчивы к терапии и проявляют повышенные свойства раковых стволовых клеток (CSC). Здесь мы предлагаем проверяемую гипотезу о том, что лечение рака молочной железы тамоксифеном или ретиноевой кислотой или их комбинацией может привести к индукции или превращению некоторых ER-положительных клеток рака молочной железы в ER-отрицательные раковые клетки, экспрессирующие базальный цитокератин-5. (CK5) за счет стимуляции действия рецепторов прогестерона и продукции . Поэтому мы подняли вопрос с ответом «Почему антипрогестроны, такие как мифепристон и ингибиторы cyp 26, должны сочетаться с тамоксифеном или его комбинацией с ретиноевой кислотой в эпоху онкологии для лечения раннего рака молочной железы». Фактически, ограниченные данные указывают на то, что индукция CK5+ клеток при ERα+ раке молочной железы является уникальным эффектом прогестина (Prg), но многие исследования показали, что прогестерон (P4) увеличивает количество CK5+ клеток рака молочной железы. В когортном исследовании 405 случаев рака молочной железы повышенный уровень циркулирующего прогестерона был связан с увеличением риска рака молочной железы на 16%. Исследование показало, что тамоксифен индуцирует рецепторы прогестерона (PGR) при краткосрочном лечении. Другое исследование показало, что высокая экспрессия рецептора прогестерона коррелирует с эффектом адъювантного тамоксифена у пациентов с раком молочной железы в пременопаузе. Эти CK5-положительные клетки устойчивы к терапии и обладают повышенным потенциалом инициации опухоли. Кроме того, предыдущая работа показала, что ретиноевая кислота, химическое вещество, образующееся в результате естественного распада витамина А в организме, должна действовать против этих клеток CK5+, но клинические испытания ретиноидов против рака молочной железы в значительной степени не увенчались успехом. кислота и тамоксифен оказались неэффективными при лечении рака молочной железы из-за их способности индуцировать рецепторы прогестерона и производство, приводящее к увеличению числа CK5-позитивных клеток, устойчивых к терапии. Хотя ретиноид фенретинид уменьшал накопление клеток CK5+ во время истощения запасов эстрогена. В исследовании изучалось влияние all-trans-RA (atRA) на выработку прогестерона в GCs неполовозрелых крыс, культивируемых без гонадотропина. продемонстрировали, что atRA увеличивает выработку прогестерона за счет повышения уровня стероидогенного острого регуляторного белка (StAR) и цитохрома P450scc (Cyp11a1). Здесь мы предлагаем, чтобы тамоксифен или его комбинация с ретиноевой кислотой должны сочетаться с антипрогестероном (мифепристоном) для достижения лечения со значительным эффектом против раннего рака молочной железы. Кроме того, многочисленные исследования показали, что носители варианта CYP2D6 (около 50% носителей варианта CYP2D6 в китайской популяции) не получат большой пользы от тамоксифена, а комбинированное использование ингибиторов CYP2D6 еще больше повлияет на эффективность тамоксифена. Кроме того, All-транс-ретиноевая кислота действует как индуктор экспрессии CYP26A1. Что является второй ожидаемой причиной неудачных испытаний тамоксифена и ретиноевой кислоты при лечении рака молочной железы. Кроме того, ингибитор CYP26 также индуцировал экспрессию генов, реагирующих на atRA. Полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA) значительно ингибировала активность ароматазы в зависимости от концентрации в микросомах, выделенных из клеток плацентарной карциномы человека JEG-3. Одно исследование показало, что высокий уровень ретинола был значительным. связаны со снижением риска рака молочной железы. Другой обнаружил значительную тенденцию к снижению уровня ретинола с более поздней стадией заболевания. Исследование показало, что потребление витамина А и ретинола может снизить риск рака молочной железы. Поэтому в этом испытании мы воспользуемся преимуществом ингибитора cyp 26, объединив каннабидиол, основной фитоканнабиноид, в качестве мощного атипичного ингибитора CYP2D6.