Untersuchung der möglichen Rolle einer neuartigen quadratischen Kombinationstherapie aus Mifepriston (Antiprogestron), Tamoxifen, Retinsäure und Cannabidiol (selektiver Cyp 26-Inhibitor) zur Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium.

Untersuchung der möglichen Rolle einer neuartigen quadratischen Kombinationstherapie aus Mifepriston (Antiprogestron), Tamoxifen, Retinsäure und Cannabidiol (selektiver CYP-26-Inhibitor) zur Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium.

Brustkrebs ist die Haupttodesursache bei Frauen. Die Krankheit weist ein hohes Rezidivrisiko auf, was vor allem auf die unvollständige Wirksamkeit der Primärbehandlung bei der Abtötung aller Krebszellen zurückzuführen ist. Therapieresistenz bleibt ein großes Problem bei Östrogenrezeptor-α (ERα)-positivem Brustkrebs. Die Hälfte der Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebserkrankungen enthält eine Subpopulation von Cytokeratin 5 (CK5)-exprimierenden Zellen, die therapieresistent sind und erhöhte Eigenschaften von Krebsstammzellen (CSC) aufweisen. Hier schlagen wir eine überprüfbare Hypothese vor, dass die Behandlung von Brustkrebs mit Tamoxifen oder Retinsäure oder einer Kombination aus beiden zur Induktion oder Umwandlung einiger ER-positiver Brustkrebszellen in ER-negative Krebszellen führen kann, die das basale Zytokeratin-5 exprimieren (CK5) durch Stimulierung der Wirkung und Produktion von Progesteronrezeptoren. Daher haben wir ein Problem mit der Antwort „Warum Antiprogestron wie Mifepriston und CYP-26-Inhibitoren im Zeitalter der Onkologie zur Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium mit Tamoxifen oder seiner Kombination mit Retinsäure kombiniert werden müssen“ angesprochen. Tatsächlich gibt es nur begrenzte Beweise für diese Induktion der CK5+-Zellen bei ERα+-Brustkrebs ist eine einzigartige Wirkung von Progestin (Prg), aber viele Studien haben gezeigt, dass Progesteron (P4) die CK5+-Brustkrebszellen erhöht. In einer Fallkohortenstudie mit 405 Brustkrebsfällen waren erhöhte zirkulierende Progesteronspiegel mit einem Anstieg des Brustkrebsrisikos um 16 % verbunden. Eine Studie zeigte, dass Tamoxifen bei einer Kurzzeitbehandlung Progesteronrezeptoren (PGR) induzierte. Eine andere Studie zeigte, dass eine hohe Progesteronrezeptorexpression mit der Wirkung von adjuvantem Tamoxifen bei Brustkrebspatientinnen vor der Menopause korreliert. Diese CK5-positiven Zellen sind therapieresistent und haben ein erhöhtes tumorinitiierendes Potenzial. Frühere Arbeiten haben außerdem gezeigt, dass Retinsäure, eine Chemikalie, die beim natürlichen Abbau von Vitamin A im Körper entsteht, gegen diese CK5+-Zellen wirken sollte, klinische Studien mit Retinoiden gegen Brustkrebs waren jedoch weitgehend erfolglos. Daher empfehlen wir die Kombination von Retinoid Säure und Tamoxifen waren bei der Behandlung von Brustkrebs erfolglos, da ihre Fähigkeit, Progesteronrezeptoren und -produktion zu induzieren, was zu einer zunehmenden Anzahl von CK5-positiven Zellen führt, die therapieresistent sind. Obwohl das Retinoid Fenretinid die Ansammlung von CK5+-Zellen während des Östrogenmangels reduzierte. Eine Studie untersuchte die Auswirkungen von all-trans-RA (atRA) auf die Progesteronproduktion in unreifen Ratten-GCs, die ohne Gonadotropin kultiviert wurden. zeigten, dass atRA die Progesteronproduktion steigerte, indem es die Spiegel des steroidogenen akuten regulatorischen Proteins (StAR) und des Cytochroms P450scc (Cyp11a1) hochregulierte. Hier schlagen wir vor, dass Tamoxifen oder seine Kombination mit Retinsäure mit Antiprogesteron (Mifepriston) kombiniert werden muss, um eine Behandlung mit signifikanter Wirkung gegen Brustkrebs im Frühstadium zu erreichen. Darüber hinaus haben zahlreiche Studien gezeigt, dass Träger der CYP2D6-Variante (etwa 50 % der Träger der CYP2D6-Variante in der chinesischen Bevölkerung) nicht viel von Tamoxifen profitieren und die kombinierte Anwendung von CYP2D6-Inhibitoren die Wirksamkeit von Tamoxifen weiter beeinträchtigen wird. Darüber hinaus wirkt All-trans-Retinsäure als Induktor der CYP26A1-Expression. Dies ist die zweite erwartete Ursache für den erfolglosen Versuch mit Tamoxifen und Retinsäure bei der Behandlung von Brustkrebs. Darüber hinaus induzierte der CYP26-Inhibitor auch die Expression von atRA-responsiven Genen. All-trans-Retinsäure (ATRA) hemmte die Aromataseaktivität in konzentrationsabhängiger Weise in Mikrosomen, die aus menschlichen Plazentakarzinomzellen JEG-3 isoliert wurden, signifikant. Eine Studie ergab, dass ein hoher Retinolgehalt signifikant war. mit einem verringerten Brustkrebsrisiko verbunden. Ein anderer fand einen signifikanten Trend zu verringerten Retinolspiegeln mit fortgeschrittenem Krankheitsstadium. Eine Studie zeigte, dass die Einnahme von Vitamin A und Retinol das Brustkrebsrisiko senken könnte. Daher werden wir in dieser Studie die Vorteile des Cyp-26-Inhibitors nutzen, indem wir Cannabidiol, ein wichtiges Phytocannabinoid, als wirksamen atypischen Inhibitor für CYP2D6 kombinieren.