Zkoumání potenciální role nové kvadrátové kombinované terapie Mifepriston (antiprogestron), tamoxifen, kyselina retinová a kanabidiol (selektivní inhibitor Cyp 26) pro léčbu časné rakoviny prsu.

Zkoumání potenciální role nové kvadrátové kombinované terapie Mifepristone (Antiprogestrone), tamoxifen, kyselina retinová a kanabidiol (selektivní inhibitor cyp 26) pro léčbu časného karcinomu prsu.

Rakovina prsu je hlavní příčinou úmrtnosti žen. Onemocnění se vyznačuje vysokou recidivou především kvůli neúplné účinnosti primární léčby při zabíjení všech rakovinných buněk. Rezistence na terapii zůstává hlavním problémem u rakoviny prsu s pozitivním estrogenovým receptorem-α (ERα). Polovina karcinomů prsu s pozitivními estrogenovými receptory obsahuje subpopulaci buněk exprimujících cytokeratin 5 (CK5), které jsou odolné vůči terapii a vykazují zvýšené vlastnosti rakovinných kmenových buněk (CSC). Zde navrhujeme testovatelnou hypotézu, že léčba rakoviny prsu tamoxifenem nebo kyselinou retinovou nebo kombinací těchto dvou může vést k indukci nebo konverzi některých ER-pozitivních buněk rakoviny prsu na ER-negativní rakovinné buňky exprimující bazální cytokeratin-5 (CK5) prostřednictvím stimulace účinku a produkce progesteronových receptorů. Proto jsme nastolili problém s odpovědí „Proč se musí antiprogestrone, jako je mifepriston a inhibitory cyp 26, kombinovat s tamoxifenem nebo jeho kombinací s kyselinou retinovou v éře onkologie pro léčbu časného karcinomu prsu“. Ve skutečnosti omezené důkazy naznačují, že indukce CK5+ buněk u ERα+ rakoviny prsu je jedinečný účinek progestinu (Prg), ale mnoho studií prokázalo, že progesteron (P4) zvyšuje CK5+ buňky rakoviny prsu. V případové kohortové studii 405 případů rakoviny prsu byly zvýšené hladiny cirkulujícího progesteronu spojeny s 16% zvýšením rizika rakoviny prsu. Studie prokázala, že tamoxifen indukuje progesteronové receptory (PGR) při krátkodobé léčbě. Další studie ukázala, že vysoká exprese progesteronových receptorů koreluje s účinkem adjuvantního tamoxifenu u pacientek s premenopauzálním karcinomem prsu. Tyto CK5-pozitivní buňky jsou rezistentní na terapii a mají zvýšený potenciál iniciovat nádor. Předchozí práce také ukázaly, že kyselina retinová, chemická látka, která je výsledkem přirozeného štěpení vitaminu A v těle, by měla působit proti těmto CK5+ buňkám, ale klinické studie retinoidů proti rakovině prsu byly z velké části neúspěšné. kyselina a tamoxifen byl neúspěšný v léčbě rakoviny prsu díky své schopnosti indukovat progesteronové receptory a produkci vedoucí ke zvýšení počtu CK5-pozitivních buněk, které jsou rezistentní na terapii. Ačkoli retinoidní fenretinid snižoval akumulaci buněk CK5+ během deplece estrogenu. Studie zkoumala účinky all-trans-RA (atRA) na produkci progesteronu u nezralých potkaních GC kultivovaných bez gonadotropinu. prokázali, že atRA zvyšuje produkci progesteronu zvýšením hladiny steroidogenního akutního regulačního proteinu (StAR) a cytochromu P450scc (Cyp11a1). Zde navrhujeme, že tamoxifen nebo jeho kombinace s kyselinou retinovou je nutné kombinovat s antiprogesteronem (Mifepristone), aby bylo dosaženo léčby s významným efektem proti časnému karcinomu prsu. Četné studie navíc ukázaly, že nositelé variant CYP2D6 (přibližně 50 % nositelů variant CYP2D6 v čínské populaci) nebudou mít z tamoxifenu velký prospěch a kombinované použití inhibitorů CYP2D6 dále ovlivní účinnost tamoxifenu. Kyselina all-trans-retinová navíc působí jako induktor exprese CYP26A1. Což je druhá očekávaná příčina neúspěšného zkoušení tamoxifenu a kyseliny retinové v léčbě rakoviny prsu. Kromě toho inhibitor CYP26 také indukoval expresi genů reagujících na atRA. Kyselina all-trans retinová (ATRA) významně inhibovala aktivitu aromatázy v závislosti na koncentraci v mikrosomech izolovaných z buněk lidského placentárního karcinomu JEG-3. Jedna studie zjistila, že vysoký retinol byl významně. spojené se sníženým rizikem rakoviny prsu. Jiný zjistil významný trend snížených hladin retinolu s pokročilejším stádiem onemocnění. Studie ukázala, že příjem vitamínu A a retinolu může snížit riziko rakoviny prsu. Proto využijeme výhody inhibitoru cyp 26 v této studii kombinací kanabidiolu, hlavního fytokanabinoidu, jako silného atypického inhibitoru pro CYP2D6.