Undersøgelse af den potentielle rolle af en ny kvadratkombinationsterapi Mifepriston (antiprogestrone), tamoxifen, retinsyre og cannabidiol (selektiv Cyp 26-hæmmer) til behandling af tidlig brystkræft.

Undersøgelse af den potentielle rolle af en ny kvadrat kombinationsterapi Mifepriston (Antiprogestrone), Tamoxifen, Retinoinsyre og Cannabidiol (selektiv cyp 26-hæmmer) til behandling af tidlig brystkræft.

Brystkræft er hovedårsagen til dødelighed blandt kvinder. Sygdommen udviser høj tilbagevenden hovedsagelig på grund af ufuldstændig effektivitet af primær behandling til at dræbe alle kræftceller. Terapi-resistens er fortsat et stort problem ved østrogenreceptor-α (ERα)-positiv brystkræft. Halvdelen af ​​østrogenreceptor-positive brystkræftformer indeholder en subpopulation af cytokeratin 5 (CK5)-udtrykkende celler, som er terapiresistente og udviser øgede cancerstamcelleegenskaber (CSC). Her foreslår vi en testbar hypotese om, at behandling af brystkræft med tamoxifen eller retinsyre eller en kombination af de to kan resultere i induktion eller omdannelse af nogle ER-positive brystkræftceller til ER-negative cancerceller, der udtrykker det basale cytokeratin-5 (CK5) via stimulering af progesteronreceptorer effekt, og produktion. Derfor rejste vi et problem med svaret "Hvorfor antiprogestrone sådanne Mifepriston og cyp 26-hæmmere skal kombineres med Tamoxifen eller dets kombination med retinsyre i onkologiens æra til behandling af tidlig brystkræft". Faktisk har begrænset evidens indikeret, at induktion af CK5+ celler i ERα+ brystkræft er en unik effekt af progestin (Prg), men mange undersøgelser har vist, at progesteron (P4) øger CK5+ brystkræftceller. I case-kohortestudie af 405 tilfælde af brystkræft var forhøjede cirkulerende progesteronniveauer forbundet med en 16 % stigning i risikoen for brystkræft. En undersøgelse viste, at tamoxifen inducerede progesteronreceptorer (PGR) ved korttidsbehandling. En anden undersøgelse viste, at høj progesteronreceptorekspression korrelerer med virkningen af ​​adjuverende tamoxifen hos præmenopausale brystkræftpatienter. Disse CK5-positive celler er terapiresistente og har øget tumorinitierende potentiale. Tidligere arbejde har også vist, at retinsyre, et kemikalie, der er et resultat af kroppens naturlige nedbrydning af vitamin A, burde virke mod disse CK5+-celler, men kliniske forsøg med retinoider mod brystkræft har stort set været mislykkede. Derfor foreslår vi, at kombinationen af ​​retinoiakum syre og tamoxifen var mislykkede til behandling af brystkræft på grund af dets evne til at inducere progesteronreceptorer og produktion, hvilket førte til et stigende antal CK5-positive celler, som er terapiresistente. Selvom retinoid fenretinid reducerede akkumuleringen af ​​CK5+ celler under østrogenudtømning. En undersøgelse undersøgte virkningerne af all-trans-RA (atRA) på progesteronproduktion i umodne rotte-GC'er dyrket uden gonadotropin. viste, at atRA øgede progesteronproduktionen ved at opregulere niveauerne af steroidogent akut regulatorisk protein (StAR) og cytochrom P450scc (Cyp11a1). Her foreslår vi, at tamoxifen eller dets kombination med retinsyre skal kombineres med anti-progesteron (Mifepriston) for at opnå behandling med signifikant effekt mod tidlig brystkræft. Desuden har talrige undersøgelser vist, at CYP2D6-variantbærere (omkring 50 % CYP2D6-variantbærere i den kinesiske befolkning) ikke vil have meget gavn af tamoxifen, og kombineret brug af CYP2D6-hæmmere vil yderligere påvirke effekten af ​​tamoxifen. Derudover virker All-trans-retinsyre som en inducer af CYP26A1-ekspression. Hvilket er den anden forventede årsag til mislykket forsøg med Tamoxifen og retinsyre i brystkræftbehandling. Desuden inducerede CYP26-hæmmeren også ekspression af atRA-responsive gener. All-trans retinsyre (ATRA) hæmmede signifikant aromataseaktivitet på en koncentrationsafhængig måde i mikrosomer isoleret fra JEG-3 humane placenta carcinomceller. En undersøgelse viste, at høj retinol var signifikant. forbundet med reduceret risiko for brystkræft. En anden fandt en signifikant tendens til reducerede retinolniveauer med et mere fremskredent sygdomsstadium. En undersøgelse viste, at indtagelse af vitamin A og retinol kunne reducere risikoen for brystkræft. Derfor vil vi drage fordel af cyp 26-hæmmeren i dette forsøg ved at kombinere Cannabidiol, en vigtig phytocannabinoid, som en potent atypisk hæmmer for CYP2D6.