Badanie potencjalnej roli nowej czworokątnej terapii skojarzonej Mifepriston (antyprogesteron), tamoksyfenem, kwasem retinowym i kannabidiolem (selektywny inhibitor Cyp 26) w leczeniu wczesnego raka piersi.

Badanie potencjalnej roli nowej terapii skojarzonej z czterema dawkami Mifepristone (antyprogesteron), tamoksyfenem, kwasem retinowym i kannabidiolem (selektywny inhibitor cyp 26) w leczeniu wczesnego raka piersi.

Rak piersi jest główną przyczyną zgonów wśród kobiet. Choroba charakteryzuje się dużą nawrotowością, głównie z powodu niepełnej skuteczności leczenia pierwotnego w niszczeniu wszystkich komórek nowotworowych. Oporność na terapię pozostaje głównym problemem raka piersi z receptorem estrogenowym α (ERα). Połowa raków piersi z dodatnim receptorem estrogenowym zawiera subpopulację komórek eksprymujących cytokeratynę 5 (CK5), które są oporne na terapię i wykazują zwiększone właściwości komórek macierzystych raka (CSC). W tym miejscu proponujemy testowalną hipotezę, że leczenie raka piersi tamoksyfenem lub kwasem retinowym lub ich kombinacją może skutkować indukcją lub konwersją niektórych komórek raka piersi ER-dodatnich w komórki raka piersi ER-ujemne wyrażające podstawową cytokeratynę-5 (CK5) poprzez stymulację działania i produkcję receptorów progesteronu. Dlatego poruszyliśmy problem z odpowiedzią „Dlaczego antyprogesteron, taki jak Mifepristone i inhibitory cyp 26, muszą być łączone z tamoksyfenem lub jego połączeniem z kwasem retinowym w erze onkologii w leczeniu wczesnego raka piersi”. W rzeczywistości ograniczone dowody wskazują, że indukcja komórek CK5+ w raku piersi ERα+ jest wyjątkowym efektem progestyny ​​(Prg), ale wiele badań wykazało, że progesteron (P4) zwiększa komórki raka piersi CK5+. W badaniu kohortowym obejmującym 405 przypadków raka piersi, podwyższone poziomy progesteronu we krwi wiązały się z 16% wzrostem ryzyka raka piersi. Badanie wykazało, że tamoksyfen indukował receptory progesteronowe (PGR) w krótkotrwałym leczeniu. Inne badanie wykazało, że wysoka ekspresja receptora progesteronu koreluje z działaniem adiuwantu tamoksyfenu u pacjentek z rakiem piersi przed menopauzą. Te komórki CK5-dodatnie są oporne na terapię i mają zwiększony potencjał inicjowania nowotworów. Wcześniejsze prace wykazały również, że kwas retinowy, substancja chemiczna, która powstaje w wyniku naturalnego rozpadu witaminy A w organizmie, powinien działać przeciwko tym komórkom CK5+, ale badania kliniczne retinoidów przeciwko rakowi piersi były w dużej mierze nieudane. Dlatego sugerujemy, że połączenie retinoaku kwas i tamoksyfen był nieskuteczny w leczeniu raka piersi ze względu na jego zdolność do indukowania receptorów progesteronu i produkcji prowadzącej do wzrostu liczby komórek CK5-dodatnich, które są oporne na terapię. Chociaż retinoidowy fenretynid zmniejszał akumulację komórek CK5 + podczas wyczerpywania się estrogenów. W badaniu zbadano wpływ all-trans-RA (atRA) na produkcję progesteronu w GC niedojrzałych szczurów hodowanych bez gonadotropin. wykazali, że atRA zwiększa produkcję progesteronu poprzez regulację w górę poziomów steroidogennego ostrego białka regulatorowego (StAR) i cytochromu P450scc (Cyp11a1). W tym miejscu sugerujemy, aby tamoksyfen lub jego połączenie z kwasem retinowym łączyć z anty-progesteronem (Mifepristone), aby uzyskać leczenie o znaczącym działaniu przeciwko wczesnemu rakowi piersi. Ponadto liczne badania wykazały, że nosiciele wariantu CYP2D6 (około 50% nosicieli wariantu CYP2D6 w populacji chińskiej) nie odniosą dużych korzyści z tamoksyfenu, a łączne stosowanie inhibitorów CYP2D6 dodatkowo wpłynie na skuteczność tamoksyfenu. Ponadto kwas all-trans-retinowy działa jako induktor ekspresji CYP26A1. Co jest drugą spodziewaną przyczyną nieudanych prób tamoksyfenu i kwasu retinowego w leczeniu raka piersi. Ponadto inhibitor CYP26 indukował również ekspresję genów reagujących na atRA. Kwas all-trans retinowy (ATRA) znacząco hamował aktywność aromatazy w sposób zależny od stężenia w mikrosomach wyizolowanych z ludzkich komórek raka łożyska JEG-3. Jedno z badań wykazało, że wysoki poziom retinolu był znacznie wyższy. wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem raka piersi. Inny odkrył znaczący trend obniżonych poziomów retinolu w bardziej zaawansowanym stadium choroby. Badanie wykazało, że spożycie witaminy A i retinolu może zmniejszyć ryzyko raka piersi. Dlatego w tej próbie skorzystamy z inhibitora cyp 26, łącząc kannabidiol, główny fitokannabinoid, jako silny nietypowy inhibitor CYP2D6.