Undersøker den potensielle rollen til en ny kvadratkombinasjonsterapi Mifepriston (antiprogestrone), tamoksifen, retinsyre og cannabidiol (selektiv Cyp 26-hemmer) for behandling av tidlig brystkreft.

Undersøker den potensielle rollen til en ny kvadratisk kombinasjonsterapi Mifepriston (Antiprogestrone), Tamoxifen, Retinoic acid og Cannabidiol (selektiv cyp 26-hemmer) for behandling av tidlig brystkreft.

Brystkreft er hovedårsaken til dødelighet blant kvinner. Sykdommen har høy tilbakefall hovedsakelig på grunn av ufullstendig effekt av primærbehandling for å drepe alle kreftceller. Terapiresistens er fortsatt et stort problem ved østrogenreseptor-α (ERα)-positiv brystkreft. Halvparten av østrogenreseptor-positive brystkrefttilfeller inneholder en underpopulasjon av cytokeratin 5 (CK5)-uttrykkende celler som er terapiresistente og viser økte kreftstamcelleegenskaper (CSC). Her foreslår vi en testbar hypotese om at behandling av brystkreft med tamoxifen eller retinsyre eller en kombinasjon av de to, kan resultere i induksjon eller konvertering av noen ER-positive brystkreftceller til ER-negative kreftceller som uttrykker det basale cytokeratin-5 (CK5) via stimulering av progesteronreseptoreffekt, og produksjon. Derfor tok vi opp et problem med svaret "Hvorfor antiprogestrone slike Mifepriston og cyp 26-hemmere må kombineres med Tamoxifen eller dets kombinasjon med retinsyre i en tid med onkologi for behandling av tidlig brystkreft". Faktisk har begrenset bevis indikert at induksjon av CK5+ celler i ERα+ brystkreft er en unik effekt av progestin (Prg), men mange studier har vist at progesteron (P4) øker CK5+ brystkreftceller. I case-kohortstudie av 405 tilfeller av brystkreft, var forhøyede sirkulerende progesteronnivåer assosiert med en 16 % økning i risikoen for brystkreft. En studie viste at tamoxifen induserte progesteronreseptorer (PGR) ved korttidsbehandling. En annen studie viste at høyt progesteronreseptoruttrykk korrelerer med effekten av adjuvant tamoxifen hos premenopausale brystkreftpasienter. Disse CK5-positive cellene er terapiresistente og har økt tumorinitierende potensial. Tidligere arbeid har også vist at retinsyre, et kjemikalie som er et resultat av kroppens naturlige nedbrytning av vitamin A, bør virke mot disse CK5+-cellene, men kliniske studier av retinoider mot brystkreft har stort sett vært mislykket. Derfor foreslår vi at kombinasjonen av retinoia. acid og tamoxifen var mislykket i behandling av brystkreft på grunn av sin evne til å indusere progesteronreseptorer og produksjon som førte til økende antall CK5-positive celler som er terapiresistente. Selv om retinoid fenretinid reduserte akkumuleringen av CK5+-celler under østrogenutarming. En studie undersøkte effekten av all-trans-RA (atRA) på progesteronproduksjon i umodne rotte-GCs dyrket uten gonadotropin. demonstrerte at atRA økte progesteronproduksjonen ved å oppregulere nivåene av steroidogent akutt regulatorisk protein (StAR) og cytokrom P450scc (Cyp11a1). Her foreslår vi at tamoxifen eller dets kombinasjon med retinsyre må kombineres med antiprogesteron (Mifepriston) for å oppnå behandling med signifikant effekt mot tidlig brystkreft. Dessuten har tallrike studier vist at CYP2D6-variantbærere (rundt 50 % CYP2D6-variantbærere i den kinesiske befolkningen) ikke vil ha mye nytte av tamoxifen, og kombinert bruk av CYP2D6-hemmere vil ytterligere påvirke effekten av tamoxifen. I tillegg virker All-trans-retinsyre som en induser av CYP26A1-ekspresjon. Som er den andre forventede årsaken til mislykket utprøving av Tamoxifen og retinsyre i brystkreftbehandling. Videre induserte CYP26-hemmeren også ekspresjon av atRA-responsive gener. All-trans retinoic acid (ATRA) hemmet aromataseaktivitet betydelig på en konsentrasjonsavhengig måte i mikrosomer isolert fra JEG-3 humane placenta karsinomceller. En studie fant at høy retinol var betydelig. forbundet med redusert risiko for brystkreft. En annen fant en signifikant trend med reduserte retinolnivåer med mer avansert sykdomsstadium. En studie viste at inntak av vitamin A og retinol kan redusere risikoen for brystkreft. Derfor vil vi dra nytte av cyp 26-hemmeren i denne studien ved å kombinere Cannabidiol, en viktig fytocannabinoid, som en potent atypisk hemmer for CYP2D6.