Investigando o Papel Potencial de uma Nova Terapia de Combinação Quadrada Mifepristona (Antiprogestrona), Tamoxifeno, Ácido Retinóico e Canabidiol (Inibidor Seletivo Cyp 26) para o Tratamento do Câncer de Mama Inicial.

Investigando o papel potencial de uma nova terapia combinada de quadratura Mifepristona (Antiprogestrona), Tamoxifeno, Ácido Retinóico e Canabidiol (inibidor seletivo do cyp 26) para o tratamento do câncer de mama precoce.

O câncer de mama é a principal causa de mortalidade entre as mulheres. A doença apresenta alta recorrência principalmente devido à eficácia incompleta do tratamento primário em matar todas as células cancerígenas. A resistência à terapia continua sendo um grande problema no câncer de mama positivo para receptor de estrogênio α (ERα). Metade dos cânceres de mama positivos para receptores de estrogênio contém uma subpopulação de células que expressam citoqueratina 5 (CK5) que são resistentes à terapia e exibem propriedades aumentadas de células-tronco cancerígenas (CSC). Aqui, propomos uma hipótese testável de que o tratamento do câncer de mama com tamoxifeno ou ácido retinóico ou uma combinação dos dois, pode resultar na indução ou conversão de algumas células de câncer de mama ER-positivas em células de câncer ER-negativas expressando a citoqueratina-5 basal (CK5) via estimulação do efeito dos receptores de progesterona e produção. Portanto, levantamos uma questão com a resposta "Por que antiprogestrona como Mifepristona e inibidores cyp 26 devem ser combinados com Tamoxifeno ou sua combinação com ácido retinóico na era da oncologia para tratamento de câncer de mama precoce". De fato, evidências limitadas indicam que a indução de células CK5+ no câncer de mama ERα+ é um efeito único da progestina (Prg), mas muitos estudos demonstraram que a progesterona (P4) aumenta as células de câncer de mama CK5+. Em um estudo de caso de coorte de 405 casos incidentes de câncer de mama, níveis elevados de progesterona circulante foram associados a um aumento de 16% no risco de câncer de mama. Um estudo demonstrou que o tamoxifeno induziu receptores de progesterona (PGR) em tratamento de curto prazo. Outro estudo mostrou que a alta expressão do receptor de progesterona se correlaciona com o efeito do tamoxifeno adjuvante em pacientes com câncer de mama na pré-menopausa. Essas células positivas para CK5 são resistentes à terapia e têm maior potencial de iniciação de tumor. Além disso, trabalhos anteriores mostraram que o ácido retinóico, uma substância química que resulta da degradação natural da vitamina A pelo corpo, deve agir contra essas células CK5+, mas os ensaios clínicos de retinóides contra o câncer de mama não tiveram sucesso. ácido e tamoxifeno não foi bem-sucedido no tratamento do câncer de mama devido à sua capacidade de induzir receptores de progesterona e produção levando a um número crescente de células CK5-positivas que são resistentes à terapia. Embora o retinóide fenretinida tenha reduzido o acúmulo de células CK5+ durante a depleção de estrogênio. Um estudo investigou os efeitos do all-trans-RA (atRA) na produção de progesterona em GCs de ratos imaturos cultivados sem gonadotrofina. demonstraram que o atRA aumentou a produção de progesterona regulando positivamente os níveis de proteína reguladora aguda esteroidogênica (StAR) e citocromo P450scc (Cyp11a1). Aqui, sugerimos que o tamoxifeno ou sua combinação com ácido retinóico deve ser combinado com anti-progesterona (Mifepristona) para alcançar um tratamento com efeito significativo contra o câncer de mama inicial. Além disso, numerosos estudos mostraram que os portadores da variante CYP2D6 (cerca de 50% dos portadores da variante CYP2D6 na população chinesa) não se beneficiarão muito com o tamoxifeno, e o uso combinado de inibidores do CYP2D6 afetará ainda mais a eficácia do tamoxifeno. Além disso, o ácido all-trans-retinóico atua como um indutor da expressão do CYP26A1. Qual é a segunda causa esperada de tentativas malsucedidas de Tamoxifeno e ácido retinóico no tratamento do câncer de mama. Além disso, o inibidor de CYP26 também induziu a expressão de genes responsivos a atRA. O ácido all-trans retinóico (ATRA) inibiu significativamente a atividade da aromatase de uma maneira dependente da concentração em microssomas isolados de células de carcinoma placentário humano JEG-3. Um estudo descobriu que o retinol alto era significativamente. associada a um risco reduzido de câncer de mama. Outro encontrou uma tendência significativa de redução dos níveis de retinol com o estágio mais avançado da doença. Um estudo mostrou que a ingestão de vitamina A e retinol pode reduzir o risco de câncer de mama. Portanto, aproveitaremos o inibidor de cyp 26 neste estudo combinando o canabidiol, um importante fitocanabinóide, como um potente inibidor atípico para CYP2D6.