Onderzoek naar de potentiële rol van een nieuwe quadrate-combinatietherapie Mifepriston (antiprogestrone), tamoxifen, retinoïnezuur en cannabidiol (selectieve Cyp 26-remmer) voor de behandeling van vroege borstkanker.

Onderzoek naar de mogelijke rol van een nieuwe quadrate-combinatietherapie Mifepriston (antiprogestrone), tamoxifen, retinoïnezuur en cannabidiol (selectieve cyp 26-remmer) voor de behandeling van vroege borstkanker.

Borstkanker is de belangrijkste doodsoorzaak bij vrouwen. De ziekte vertoont een hoog recidief, voornamelijk vanwege de onvolledige werkzaamheid van de primaire behandeling bij het doden van alle kankercellen. Therapieresistentie blijft een groot probleem bij oestrogeenreceptor-α (ERα)-positieve borstkanker. De helft van de oestrogeenreceptor-positieve borstkankers bevat een subpopulatie van cellen die cytokeratine 5 (CK5) tot expressie brengen die therapieresistent zijn en verhoogde eigenschappen van kankerstamcellen (CSC) vertonen. Hier stellen we een testbare hypothese voor dat behandeling van borstkanker met tamoxifen of retinoïnezuur of een combinatie van beide kan resulteren in inductie of conversie van sommige ER-positieve borstkankercellen in ER-negatieve kankercellen die het basale cytokeratine-5 tot expressie brengen. (CK5) via stimulatie van progesteronreceptoren effect en productie. Daarom hebben we een probleem aan de orde gesteld met het antwoord "Waarom antiprogestronen zoals Mifepriston en cyp 26-remmers moeten worden gecombineerd met Tamoxifen of de combinatie ervan met retinoïnezuur in het tijdperk van de oncologie voor de behandeling van vroege borstkanker". Beperkt bewijs heeft zelfs aangetoond dat inductie van CK5+-cellen in ERα+-borstkanker is een uniek effect van progestageen (Prg), maar veel studies hebben aangetoond dat progesteron (P4) CK5+-borstkankercellen verhoogt. In een casus-cohortstudie van 405 gevallen van borstkanker werden verhoogde circulerende progesteronspiegels in verband gebracht met een toename van 16% van het risico op borstkanker. Een studie toonde aan dat tamoxifen progesteronreceptoren (PGR) induceerde bij kortdurende behandeling. Een andere studie toonde aan dat een hoge progesteronreceptorexpressie correleert met het effect van adjuvans tamoxifen bij premenopauzale borstkankerpatiënten. Deze CK5-positieve cellen zijn therapieresistent en hebben een verhoogd tumor-initiërend vermogen. Eerder werk heeft ook aangetoond dat retinoïnezuur, een chemische stof die het resultaat is van de natuurlijke afbraak van vitamine A door het lichaam, zou moeten werken tegen deze CK5+-cellen, maar klinische onderzoeken met retinoïden tegen borstkanker zijn grotendeels mislukt. acid en tamoxifen waren niet succesvol bij de behandeling van borstkanker vanwege het vermogen om progesteronreceptoren te induceren en de productie ervan leidde tot een toenemend aantal CK5-positieve cellen die therapieresistent zijn. Hoewel retinoïde fenretinide de accumulatie van CK5+-cellen tijdens oestrogeendepletie verminderde. Een studie onderzocht de effecten van all-trans-RA (atRA) op de productie van progesteron in onrijpe GC's van ratten gekweekt zonder gonadotropine. toonde aan dat atRA de productie van progesteron verhoogde door de niveaus van steroïdogeen acuut regulatoir eiwit (StAR) en cytochroom P450scc (Cyp11a1) te verhogen. Hier stellen we voor dat tamoxifen of de combinatie ervan met retinoïnezuur moet worden gecombineerd met anti-progesteron (Mifepriston) om een ​​behandeling met significant effect tegen vroege borstkanker te bereiken. Bovendien hebben talloze onderzoeken aangetoond dat dragers van de CYP2D6-variant (ongeveer 50% dragers van de CYP2D6-variant in de Chinese bevolking) niet veel baat zullen hebben bij tamoxifen, en gecombineerd gebruik van CYP2D6-remmers zal de werkzaamheid van tamoxifen verder beïnvloeden. Bovendien werkt All-trans-retinoïnezuur als een inductor van CYP26A1-expressie. Dat is de tweede verwachte oorzaak van een mislukte proef met tamoxifen en retinoïnezuur bij de behandeling van borstkanker. Bovendien induceerde de CYP26-remmer ook de expressie van op atRA reagerende genen. All-trans-retinoïnezuur (ATRA) remde de aromatase-activiteit significant op een concentratie-afhankelijke manier in microsomen geïsoleerd uit JEG-3 humane placentacarcinoomcellen. Een studie wees uit dat een hoog retinolgehalte aanzienlijk was. geassocieerd met een verminderd risico op borstkanker. Een ander vond een significante trend van verlaagde retinolspiegels met een verder gevorderd ziektestadium. Een studie toonde aan dat de inname van vitamine A en retinol het risico op borstkanker kan verminderen. Daarom zullen we in dit onderzoek profiteren van de cyp 26-remmer door Cannabidiol, een belangrijke fytocannabinoïde, te combineren als een krachtige atypische remmer voor CYP2D6.