Investigación del papel potencial de una nueva terapia de combinación cuadrática de mifepristona (antiprogestrona), tamoxifeno, ácido retinoico y cannabidiol (inhibidor selectivo de Cyp 26) para el tratamiento del cáncer de mama temprano.

Investigar el papel potencial de una nueva terapia de combinación cuadrada de mifepristona (antiprogestrona), tamoxifeno, ácido retinoico y cannabidiol (inhibidor selectivo de cyp 26) para tratar el cáncer de mama temprano.

El cáncer de mama es la principal causa de mortalidad entre las mujeres. La enfermedad presenta una alta recurrencia principalmente debido a la eficacia incompleta del tratamiento primario para matar todas las células cancerosas. La resistencia a la terapia sigue siendo un problema importante en el cáncer de mama con receptor de estrógeno-α (ERα) positivo. La mitad de los cánceres de mama con receptores de estrógeno positivos contienen una subpoblación de células que expresan citoqueratina 5 (CK5) que son resistentes a la terapia y muestran un aumento de las propiedades de las células madre cancerosas (CSC). Aquí, proponemos una hipótesis comprobable de que el tratamiento del cáncer de mama con tamoxifeno o ácido retinoico o una combinación de ambos puede resultar en la inducción o conversión de algunas células de cáncer de mama ER-positivas en células cancerosas ER-negativas que expresan la citoqueratina-5 basal. (CK5) a través de la estimulación del efecto de los receptores de progesterona y la producción. Por lo tanto, planteamos un problema con la respuesta "Por qué la antiprogestrona, como la mifepristona y los inhibidores de cyp 26, deben combinarse con tamoxifeno o su combinación con ácido retinoico en la era de la oncología para tratar el cáncer de mama temprano". De hecho, evidencia limitada ha indicado que la inducción de las células CK5+ en el cáncer de mama ERα+ es un efecto único de la progestina (Prg), pero muchos estudios han demostrado que la progesterona (P4) aumenta las células de cáncer de mama CK5+. En un estudio de casos y cohortes de 405 casos incidentes de cáncer de mama, los niveles elevados de progesterona circulante se asociaron con un aumento del 16 % en el riesgo de cáncer de mama. Un estudio demostró que el tamoxifeno inducía los receptores de progesterona (PGR) en el tratamiento a corto plazo. Otro estudio mostró que la expresión alta del receptor de progesterona se correlaciona con el efecto del tamoxifeno adyuvante en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama. Estas células positivas para CK5 son resistentes a la terapia y tienen un mayor potencial de iniciación de tumores. Además, trabajos anteriores han demostrado que el ácido retinoico, una sustancia química que resulta de la descomposición natural de la vitamina A en el cuerpo, debería actuar contra estas células CK5+, pero los ensayos clínicos de retinoides contra el cáncer de mama han fracasado en gran medida. Por lo tanto, sugerimos que la combinación de retinoides ácido y tamoxifeno no tuvo éxito en el tratamiento del cáncer de mama debido a su capacidad para inducir los receptores de progesterona y la producción que conduce a un número creciente de células CK5-positivas que son resistentes a la terapia. Aunque el retinoide fenretinida redujo la acumulación de células CK5+ durante la depleción de estrógenos. Un estudio investigó los efectos de all-trans-RA (atRA) en la producción de progesterona en GC de ratas inmaduras cultivadas sin gonadotropina. demostraron que atRA mejoró la producción de progesterona al aumentar los niveles de proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR) y citocromo P450scc (Cyp11a1). Aquí, sugerimos que el tamoxifeno o su combinación con ácido retinoico debe combinarse con antiprogesterona (mifepristona) para lograr un tratamiento con un efecto significativo contra el cáncer de mama temprano. Además, numerosos estudios han demostrado que los portadores de la variante CYP2D6 (alrededor del 50 % de los portadores de la variante CYP2D6 en la población china) no se beneficiarán mucho del tamoxifeno, y el uso combinado de inhibidores de CYP2D6 afectará aún más la eficacia del tamoxifeno. Además, el ácido todo-trans-retinoico actúa como inductor de la expresión de CYP26A1. Cuál es la segunda causa esperada del ensayo fallido de tamoxifeno y ácido retinoico en el tratamiento del cáncer de mama. Además, el inhibidor de CYP26 también indujo la expresión de genes sensibles a atRA. El ácido retinoico todo trans (ATRA) inhibió significativamente la actividad de la aromatasa de una manera dependiente de la concentración en microsomas aislados de células de carcinoma de placenta humana JEG-3. Un estudio encontró que el retinol alto fue significativamente. asociado con un riesgo reducido de cáncer de mama. Otro encontró una tendencia significativa de niveles reducidos de retinol con una etapa más avanzada de la enfermedad. Un estudio demostró que la ingesta de vitamina A y retinol podría reducir el riesgo de cáncer de mama. Por lo tanto, aprovecharemos el beneficio del inhibidor de cyp 26 en este ensayo mediante la combinación de cannabidiol, un fitocannabinoide importante, como un potente inhibidor atípico de CYP2D6.