与匹配的健康参与者相比，评估 Pelacarsen (TQJ230) 在轻度肝损伤参与者中的药代动力学研究

纳入标准：

所有参与者

1. 在参与研究之前必须获得签署的知情同意书。
2. 筛选时年龄在 18 至 75 岁（含）之间的男性和非生育潜在女性参与者。
3. 参加研究的参与者体重必须至少为 50 公斤，并且筛选时的 BMI 必须在 18.0 - 38.0 公斤/平方米的范围内。
4. 能够与研究者进行良好的沟通，理解并遵守研究的要求。

5. 必须是非吸烟者或同意从筛选到研究完成每天吸烟不超过 5 支香烟（或等同物）。

   轻度 HI 参与者（第 2 组）

6. 参与者必须事先诊断为肝硬化和轻度 HI，如 Child Pugh 分类所定义，评分为 5-6，包括在内（A 类）
7. 参与者的临床情况稳定，并且在研究治疗给药前 1 个月内 Child Pugh 评分恶化不超过 1 分。

8. 在筛选和基线时，坐位生命体征必须在以下范围内：

   • 体温在 35.0 至 37.5°C 之间，包括在内；
   • 收缩压在 100 至 159 mmHg 之间，包括在内；
   • 舒张压在 60 至 109 mmHg 之间，包括在内；
   • 脉率在 45 - 99 bpm 之间，包括在内。

9. 患有其他稳定的医学疾病（例如受控制的糖尿病、高脂血症、甲状腺功能减退症等）的参与者可能符合条件，只要研究者根据病史、体格检查、心电图和筛选时的临床实验室测试确定他们适合入组.

   健康对照参与者（第 1 组）

10. 每个参与者必须在性别、年龄（± 10 岁）和体重（± 15%）方面与轻度 HI 参与者匹配 1:1。

11. 在筛选和基线时，坐位生命体征必须在以下范围内：

    • 体温在 35.0 至 37.5°C 之间，包括在内；
    • 收缩压在 89 至 139 mmHg 之间，包括在内；
    • 舒张压在 50 至 89 mmHg 之间，包括在内；
    • 脉率在 45 到 90 bpm 之间，包括在内。
12. 根据筛选时的病史、体格检查、心电图和临床实验室测试确定，参与者必须身体健康。

排除标准：

所有参与者

1. 在 5 个半衰期内或研究治疗给药前 30 天内使用其他研究药物，以较长者为准。
2. 对研究治疗或其赋形剂或类似化学类别的药物过敏史。
3. 在筛选前 9 个月内使用任何寡核苷酸（COVID 19 疫苗除外）或 SiRNA 进行治疗。
4. 在筛选前 14 天内接受过任何 COVID-19 疫苗接种和/或未完成完整 COVID-19 疫苗接种方案的参与者。
5. 具有生育潜力的妇女，定义为所有生理上能够怀孕的妇女。 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄适当的血管舒缩症状史）或在第一次给药前至少 6 周进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）、全子宫切除术或双侧输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当女性的生殖状态通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她没有生育潜力。
6. 性活跃的男性在接受研究治疗期间和停止研究治疗后 16 周内不愿在性交时使用安全套。 所有性活跃的男性参与者都需要使用安全套，以防止他们成为孩子的父亲，并防止通过精液将研究治疗药物传递给他们的伴侣。 此外，男性参与者不得在上述指定时间段内捐献精子。
7. 已知的或当前临床上显着的心律失常史，通过 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的 QT 间期延长史，筛选时 QTcF > 450 毫秒（男性）或 QTcF > 460 毫秒（女性）。
8. 免疫缺陷病史或筛查时 HIV 检测结果呈阳性。
9. 在筛选的过去 5 年内，任何器官系统的恶性病史（皮肤局部基底细胞癌或原位宫颈癌除外），治疗或未治疗，无论是否有局部复发或转移的证据。
10. 在研究治疗给药前 8 周内捐献或失血 400 mL 或更多。
11. 筛选或基线时血小板计数≤ LLN。
12. 研究治疗药物给药前 12 个月内有不健康饮酒史，定义为反复酗酒（≥ 5 天/月，在 2 3 小时内饮酒 ≥ 5 次）或大量饮酒（每周饮酒 ≥ 8 次）女性或男性 > 15 杯/周）。 “饮料”定义包括：12 盎司 5% 啤酒、8 盎司 7% 麦芽酒、5 盎司 12% 葡萄酒或 1.5 盎司 40% 烈酒。
13. 筛查或基线酒精筛查呈阳性。
14. 过去 12 个月内的药物滥用史或筛选或基线期间进行的实验室化验表明存在此类滥用的证据，除非阳性药物筛选是由于研究人员和诺华公司批准的处方药使用所致。
15. 在研究治疗给药前 2 周内发生可能危及参与者安全和/或改变研究结果的临床重大疾病（第 2 组参与者的 HI 除外），经研究者判断。
16. 显着肾小球疾病（包括但不限于IgA肾病、糖尿病肾病、系统性红斑狼疮等）且尿蛋白肌酐比值>500mg/g（56.6mg/mmol）。
17. 任何可能显着改变药物吸收、分布、代谢或排泄（胆囊切除术除外）或可能危及参与研究的参与者的手术或医疗状况。 研究者应在考虑参与者的病史后做出此决定。
18. 根据研究者的意见，在注射部位或附近有纹身或疤痕或任何其他可能干扰注射部位检查的情况。

19. 不愿意或无能力（例如 身体或认知）以遵守研究程序、研究治疗管理（即 注射）或时间表。

    轻度 HI 参与者（第 2 组）

20. 存在任何可能影响研究结果或将参与者置于过度风险中的非控制和临床显着疾病。
21. 筛选前 3 个月内出现严重的肝病并发症。
22. 过去任何时候接受过肝移植。
23. 需要每 30 天以上进行一次腹腔穿刺术来处理腹水的参与者。 正在接受利尿剂治疗腹水的参与者可能会被纳入，并会根据利尿剂治疗期间的腹水程度分配 Child Pugh 评分。 研究治疗药物给药前，利尿剂剂量必须稳定至少 14 天。
24. 进行了经颈静脉肝内门体分流术和/或进行了门腔静脉分流术。
25. 在筛选时患有急性乙型或丙型肝炎感染或需要在筛选前完成治疗的活动性感染。
26. 估计肾小球滤过率 < 45 mL/min/1.73 表明存在中度至重度肾功能受损 m2 基于 MDRD 计算。
27. 筛选或基线时血红蛋白水平低于 10.0 g/dL。
28. 在研究治疗药物给药前 28 天内患有 3 级或更严重的脑病。
29. 有原发性胆汁性胆管炎或胆道梗阻。
30. 筛选前过去 3 个月内有胃肠道出血史。

31. 体格检查或临床实验室评估的临床显着异常发现与已知肝病不一致。

    健康对照参与者（第 1 组）

32. 丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、γ 谷氨酰转移酶 (GGT) 或碱性磷酸酶 (ALP) 的任何单个参数超过 1.2 x 正常值上限 (ULN)，总胆红素 ≥ 1.5 x ULN，或任何在筛选或基线时 ALT、AST、GGT、ALP 或总胆红素的一个以上参数高于 ULN。
33. 筛选或基线时血红蛋白水平比 LLN 低 10% 以上。
34. 已知患有吉尔伯特综合症的参与者。
35. 慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染。 HBsAg 检测呈阳性，或者如果按照当地的标准做法，乙型肝炎病毒核心抗原检测呈阳性，则排除在外。 丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体 (Ab) 检测呈阳性的参与者应测量 HCV 核糖核酸 (RNA) 水平。 应排除具有阳性（可检测）HCV RNA 的参与者。
36. 在研究治疗药物给药前 14 天内正在服用研究治疗药物禁用的药物（有关禁用药物的更多详细信息，请参阅第 6.2.2 节）或草药补充剂、大麻/大麻的规定药用。
37. 临床上显着异常的肌酐或血尿素氮和/或尿素值，或筛查和/或基线时尿液成分异常表明肾功能受损。