Studie for å vurdere farmakokinetikken til Pelacarsen (TQJ230) hos deltakere med lett nedsatt leverfunksjon sammenlignet med matchede friske deltakere

Inklusjonskriterier:

Alle deltakere

1. Signert informert samtykke må innhentes før deltakelse i studien.
2. Mannlige og ikke-barnsbærende potensielle kvinnelige deltakere, 18 til 75 år (inklusive), på Screening.
3. Deltakerne må veie minst 50 kg for å delta i studien, og må ha en BMI innenfor området 18,0 - 38,0 kg/m2, ved Screening.
4. Evne til å kommunisere godt med etterforskeren, forstå og etterleve studiens krav.

5. Må være ikke-røyker eller godta å røyke ikke mer enn 5 sigaretter (eller tilsvarende) per dag fra screening til studien er fullført.

   Deltakere med mild HI (gruppe 2)

6. Deltakerne må ha en tidligere diagnose av levercirrhose og mild HI som definert av Child Pugh-klassifiseringen med en score på 5-6, inklusive (klasse A)
7. Deltakerne har vært klinisk stabile og hadde ingen forverring på mer enn 1 poeng i Child Pugh-score innen 1 måned før dosering av studiebehandling.

8. Sittende vitale tegn må være innenfor følgende områder ved screening og baseline:

   • Kroppstemperatur mellom 35,0 og 37,5°C, inkludert;
   • Systolisk blodtrykk mellom 100 og 159 mmHg, inklusive;
   • Diastolisk blodtrykk mellom 60 og 109 mmHg, inklusive;
   • Pulsfrekvens mellom 45 - 99 bpm, inkludert.

9. Deltakere med andre stabile medisinske lidelser som kontrollert diabetes, hyperlipidemi, hypotyreose, etc., kan være kvalifisert så lenge de anses som passende for påmelding som bestemt av etterforskeren ved medisinsk historie, fysisk undersøkelse, EKG og kliniske laboratorietester ved screening .

   Friske kontrolldeltakere (gruppe 1)

10. Hver deltaker må matche 1:1 i kjønn, alder (± 10 år) og kroppsvekt (± 15%) til en deltaker med mild HI.

11. Sittende vitale tegn må være innenfor følgende områder ved screening og baseline:

    • Kroppstemperatur mellom 35,0 og 37,5°C, inkludert;
    • Systolisk blodtrykk mellom 89 og 139 mmHg, inklusive;
    • Diastolisk blodtrykk mellom 50 og 89 mmHg, inkludert;
    • Pulsfrekvens mellom 45 og 90 bpm, inkludert.
12. Deltakerne må være i god helse som bestemt av sykehistorie, fysisk undersøkelse, EKG og kliniske laboratorietester ved Screening.

Ekskluderingskriterier:

Alle deltakere

1. Bruk av andre undersøkelsesmedisiner innen 5 halveringstider eller 30 dager før dosering av studiebehandling, avhengig av hva som er lengst.
2. Anamnese med overfølsomhet overfor studiebehandlingen eller dens hjelpestoffer eller overfor legemidler av lignende kjemiske klasser.
3. Behandling med et hvilket som helst oligonukleotid (med unntak for COVID 19-vaksiner) eller SiRNA innen 9 måneder før screening.
4. Deltakere som mottok covid-19-vaksinasjon og/eller ikke har fullført sitt fullstendige covid-19-vaksinasjonsregime innen 14 dager før screening.
5. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide. Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alderstilpasset historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering minst 6 uker før første dosering. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
6. Seksuelt aktive menn som ikke vil bruke kondom under samleie mens de tar studiebehandling og i 16 uker etter avsluttet studiebehandling. Kondom kreves for alle seksuelt aktive mannlige deltakere for å hindre dem i å bli far til et barn OG for å forhindre levering av studiebehandling via sædvæske til partneren. I tillegg må ikke mannlige deltakere donere sæd i tidsperioden spesifisert ovenfor.
7. Kjent historie med, eller nåværende klinisk signifikante arytmier, historie med forlenget QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF), QTcF > 450 msek (hanner), eller QTcF > 460 msek (kvinner) ved screening.
8. Anamnese med immunsviktsykdommer eller ha et positivt HIV-testresultat ved Screening.
9. Anamnese med malignitet i ethvert organsystem (annet enn lokalisert basalcellekarsinom i huden eller in-situ livmorhalskreft), behandlet eller ubehandlet, i løpet av de siste 5 årene etter screening, uavhengig av om det er tegn på lokalt tilbakefall eller metastaser.
10. Donasjon eller tap av 400 ml eller mer blod innen 8 uker før dosering av studiebehandling.
11. Blodplateantall ≤ LLN ved screening eller baseline.
12. Historie med usunn alkoholbruk innen 12 måneder før dosering av studiebehandling, som definert av et tilbakevendende mønster av enten overstadig drikking (≥ 5 drinker over 2 3 timer på ≥ 5 dager/måned) eller tung drikking (≥ 8 drinker/uke i kvinner eller > 15 drinker/uke hos menn). En "drikke"-definisjon inkluderer: 12 unser 5% øl, 8 unser 7% maltbrennevin, 5 unser 12% vin eller 1,5 unser 40% brennevin.
13. Positiv alkoholskjerm ved screening eller baseline.
14. Historie om narkotikamisbruk i løpet av de siste 12 månedene eller bevis på slikt misbruk som indikert av laboratorieanalysen utført under screening eller baseline, med mindre den positive medikamentscreeningen skyldes reseptbelagte legemidler som er godkjent av etterforskeren og Novartis.
15. Klinisk signifikant sykdom (annet enn HI for deltakere i gruppe 2) innen 2 uker før dosering av studiebehandling som kan sette sikkerheten til deltakeren i fare og/eller endre studieresultatene som vurderes av etterforskeren.
16. Betydelig glomerulær sykdom (inkludert men ikke begrenset til IgA nefropati, diabetisk nefropati, systemisk lupus erythematosus, etc.) med urinprotein-kreatinin ratio > 500 mg/g (56,6 mg/mmol).
17. Enhver kirurgisk eller medisinsk tilstand som i betydelig grad kan endre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler (bortsett fra kolecystektomi), eller som kan sette deltakerne i fare ved deltakelse i studien. Utforskeren bør ta denne avgjørelsen med tanke på deltakerens sykehistorie.
18. Ha tatovering(er) eller arrdannelse på eller i nærheten av injeksjonsstedet eller enhver annen tilstand som kan forstyrre undersøkelsen på injeksjonsstedet, etter etterforskerens mening.

19. Uvilje eller manglende evne (f.eks. fysisk eller kognitiv) for å overholde studieprosedyrer, studiebehandlingsadministrasjon (dvs. injeksjon), eller tidsplan.

    Deltakere med mild HI (gruppe 2)

20. Tilstedeværelse av enhver ikke-kontrollert og klinisk signifikant sykdom som kan påvirke studieresultatet eller som vil sette deltakeren i unødig risiko.
21. Alvorlige komplikasjoner av leversykdom i løpet av de foregående 3 månedene av screening.
22. Har mottatt levertransplantasjon når som helst tidligere.
23. Deltakere som trenger paracentese mer enn hver 30. dag for behandling av ascites. Deltakere som får diuretika for å håndtere ascites kan bli registrert og vil bli tildelt Child Pugh-score for graden av ascites mens de er på vanndrivende behandling. Diuretikadosen må ha vært stabil i minst 14 dager før dosering av studiebehandlingen.
24. Har transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt og/eller har gjennomgått portacaval shunting.
25. Har akutt hepatitt B- eller C-infeksjon ved screening eller aktiv infeksjon som krever behandling som ikke vil bli fullført før screening.
26. Tilstedeværelse av moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon som indikert ved estimert glomerulær filtrasjonshastighet < 45 ml/min/1,73 m2 basert på MDRD-beregning.
27. Hemoglobinnivåer under 10,0 g/dL ved screening eller baseline.
28. Har encefalopati grad 3 eller verre innen 28 dager før dosering av studiebehandling.
29. Har primær biliær kolangitt eller biliær obstruksjon.
30. Anamnese med gastrointestinal blødning de siste 3 månedene før screening.

31. Klinisk signifikante unormale funn ved fysisk undersøkelse eller kliniske laboratorieevalueringer som ikke samsvarer med kjent leversykdom.

    Friske kontrolldeltakere (gruppe 1)

32. Enhver enkelt parameter for alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST), gamma-glutamyltransferase (GGT) eller alkalisk fosfatase (ALP) som overskrider 1,2 x øvre normalgrense (ULN), total bilirubin ≥ 1,5 x ULN, eller en hvilken som helst heving over ULN på mer enn én parameter for ALT, AST, GGT, ALP eller total bilirubin ved screening eller baseline.
33. Hemoglobinnivåer mer enn 10 % under LLN ved screening eller baseline.
34. Deltakere kjent for å ha Gilberts syndrom.
35. Kronisk hepatitt B eller hepatitt C infeksjon. En positiv HBsAg-test, eller hvis standard lokal praksis, en positiv hepatitt B-virus kjerneantigentest, er en ekskludering. Deltakere med en positiv antistofftest for hepatitt C-virus (HCV) (Ab) bør få målt nivåer av HCV-ribonukleinsyre (RNA). Deltakere med positivt (påvisbart) HCV RNA bør ekskluderes.
36. Tar medisiner som er forbudt med studiebehandlingen (se avsnitt 6.2.2 for ytterligere detaljer om forbudte medisiner) eller urtetilskudd, foreskrevet medisinsk bruk av cannabis/marihuana, innen 14 dager før dosering av studiebehandling.
37. Nedsatt nyrefunksjon som indikert av klinisk signifikant unormale kreatinin- eller blodurea-nitrogen- og/eller ureaverdier, eller unormale urinbestanddeler ved screening og/eller baseline.