Studie k posouzení farmakokinetiky Pelacarsenu (TQJ230) u účastníků s mírnou poruchou funkce jater ve srovnání s odpovídajícími zdravými účastníky

Kritéria pro zařazení:

Všichni účastníci

1. Před účastí ve studii je nutné získat podepsaný informovaný souhlas.
2. Potenciální účastnice mužského a nedětského věku ve věku 18 až 75 let (včetně) na screeningu.
3. Účastníci musí vážit alespoň 50 kg, aby se mohli zúčastnit studie, a při screeningu musí mít BMI v rozmezí 18,0 – 38,0 kg/m2.
4. Schopnost dobře komunikovat se zkoušejícím, porozumět požadavkům studie a vyhovět jim.

5. Musí být nekuřák nebo souhlasit s kouřením maximálně 5 cigaret (nebo ekvivalentu) denně od screeningu do ukončení studie.

   Účastníci s mírným HI (skupina 2)

6. Účastníci musí mít předchozí diagnózu jaterní cirhózy a mírné HI, jak je definováno klasifikací Child Pugh se skóre 5-6 včetně (třída A).
7. Účastníci byli klinicky stabilní a nedošlo u nich ke zhoršení o více než 1 bod v Child-Pughově skóre během 1 měsíce před dávkováním studijní léčby.

8. Vitální funkce vsedě musí být při screeningu a základní linii v následujících rozmezích:

   • tělesná teplota mezi 35,0 až 37,5 °C včetně;
   • Systolický krevní tlak mezi 100 až 159 mmHg včetně;
   • Diastolický krevní tlak mezi 60 až 109 mmHg včetně;
   • Tepová frekvence mezi 45 - 99 tepů/min včetně.

9. Účastníci s jinými stabilními zdravotními poruchami, jako je kontrolovaný diabetes, hyperlipidémie, hypotyreóza atd., mohou být způsobilí, pokud jsou považováni za vhodné pro zařazení, jak určí zkoušející na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, EKG a klinických laboratorních testů při screeningu. .

   Účastníci zdravé kontroly (skupina 1)

10. Každý účastník se musí shodovat v poměru 1:1 v pohlaví, věku (± 10 let) a tělesné hmotnosti (± 15 %) s účastníkem s mírnou HI.

11. Vitální funkce vsedě musí být při screeningu a základní linii v následujících rozmezích:

    • tělesná teplota mezi 35,0 až 37,5 °C včetně;
    • Systolický krevní tlak mezi 89 až 139 mmHg včetně;
    • Diastolický krevní tlak mezi 50 až 89 mmHg včetně;
    • Tepová frekvence 45 až 90 tepů/min včetně.
12. Účastníci musí být v dobrém zdravotním stavu, jak je stanoveno na základě lékařské anamnézy, fyzikálního vyšetření, EKG a klinických laboratorních testů při screeningu.

Kritéria vyloučení:

Všichni účastníci

1. Použití jiných hodnocených léků během 5 poločasů nebo 30 dnů před dávkováním studijní léčby, podle toho, co je delší.
2. Anamnéza přecitlivělosti na studovanou léčbu nebo její pomocné látky nebo na léky podobných chemických tříd.
3. Léčba jakýmkoli oligonukleotidem (s výjimkou vakcín proti COVID 19) nebo SiRNA během 9 měsíců před screeningem.
4. Účastníci, kteří byli očkováni proti COVID-19 a/nebo nedokončili celý očkovací režim proti COVID-19 do 14 dnů před screeningem.
5. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. anamnéza vazomotorických příznaků odpovídající věku) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie), celkovou hysterektomii nebo bilaterální tubární ligaci alespoň 6 týdnů před první dávkou. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
6. Sexuálně aktivní muži, kteří nejsou ochotni používat kondom během pohlavního styku během léčby ve studii a po dobu 16 týdnů po ukončení léčby ve studii. Kondom je vyžadován pro všechny sexuálně aktivní mužské účastníky, aby se jim zabránilo zplodit dítě A aby se zabránilo podávání studijní léčby prostřednictvím semenné tekutiny jejich partnerce. Kromě toho mužští účastníci nesmějí po výše uvedenou dobu darovat sperma.
7. Známá anamnéza nebo současné klinicky významné arytmie, anamnéza prodlouženého QT intervalu korigovaného Fridericiovým vzorcem (QTcF), QTcF > 450 ms (muži) nebo QTcF > 460 ms (ženy) při screeningu.
8. Imunodeficitní onemocnění v anamnéze nebo pozitivní výsledek testu na HIV při Screeningu.
9. Anamnéza malignity jakéhokoli orgánového systému (kromě lokalizovaného bazocelulárního karcinomu kůže nebo in-situ karcinomu děložního čípku), léčeného nebo neléčeného, ​​během posledních 5 let screeningu, bez ohledu na to, zda existují známky lokální recidivy nebo metastáz.
10. Darování nebo ztráta 400 ml nebo více krve během 8 týdnů před dávkováním studijní léčby.
11. Počet krevních destiček ≤ LLN při screeningu nebo výchozí hodnotě.
12. Anamnéza nezdravého užívání alkoholu během 12 měsíců před dávkováním studované léčby, jak je definováno opakujícím se vzorcem buď záchvatovitého pití (≥ 5 nápojů během 2 3 hodin během ≥ 5 dnů/měsíc) nebo silného pití (≥ 8 nápojů/týden v roce ženy nebo > 15 nápojů/týden u mužů). Definice „nápoje“ zahrnuje: 12 uncí 5% piva, 8 uncí 7% sladového likéru, 5 uncí 12% vína nebo 1,5 unce 40% lihoviny.
13. Pozitivní alkoholový screening při screeningu nebo základní linii.
14. Anamnéza zneužívání drog za posledních 12 měsíců nebo důkaz o takovém zneužívání, jak je indikováno laboratorním testem provedeným během screeningu nebo základní linie, pokud pozitivní screening léků není způsoben užíváním léků na předpis, které schválil zkoušející a společnost Novartis.
15. Klinicky významné onemocnění (jiné než HI pro účastníky ve skupině 2) během 2 týdnů před dávkováním studijní léčby, které může ohrozit bezpečnost účastníka a/nebo změnit výsledky studie podle posouzení zkoušejícího.
16. Významné glomerulární onemocnění (včetně, ale bez omezení, IgA nefropatie, diabetické nefropatie, systémového lupus erythematodes, atd.) s poměrem protein-kreatinin v moči > 500 mg/g (56,6 mg/mmol).
17. Jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který by mohl významně změnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léků (kromě cholecystektomie), nebo který může ohrozit účastníky v případě účasti ve studii. Zkoušející by měl toto rozhodnutí učinit s ohledem na anamnézu účastníka.
18. Mít tetování nebo zjizvení v místě vpichu nebo v jeho blízkosti nebo jakýkoli jiný stav, který může podle názoru zkoušejícího narušovat vyšetření místa vpichu.

19. Neochota nebo neschopnost (např. fyzické nebo kognitivní) k dodržení studijních postupů, podávání studijní léčby (tj. injekce), nebo rozvrh.

    Účastníci s mírným HI (skupina 2)

20. Přítomnost jakéhokoli nekontrolovaného a klinicky významného onemocnění, které by mohlo ovlivnit výsledek studie nebo které by účastníka vystavilo nepřiměřenému riziku.
21. Závažné komplikace onemocnění jater během předchozích 3 měsíců screeningu.
22. Kdykoli v minulosti jste podstoupili transplantaci jater.
23. Účastníci vyžadující paracentézu více než každých 30 dní pro léčbu ascitu. Účastníci, kteří dostávají diuretika k léčbě ascitu, mohou být zapsáni a bude jim přiděleno Child Pugh skóre pro stupeň ascitu během léčby diuretiky. Dávka diuretika musí být stabilní po dobu nejméně 14 dnů před dávkováním studované léčby.
24. Mají transjugulární intrahepatální portosystémový zkrat a/nebo prodělali portakavální zkrat.
25. Máte akutní infekci hepatitidy B nebo C při screeningu nebo aktivní infekci vyžadující léčbu, která nebude před screeningem dokončena.
26. Přítomnost středně těžké až těžké poruchy funkce ledvin, jak ukazuje odhadovaná rychlost glomerulární filtrace < 45 ml/min/1,73 m2 na základě výpočtu MDRD.
27. Hladiny hemoglobinu nižší než 10,0 g/dl při screeningu nebo výchozí hodnotě.
28. Mít encefalopatii 3. nebo horšího stupně během 28 dnů před podáním studijní léčby.
29. Máte primární biliární cholangitidu nebo biliární obstrukci.
30. Anamnéza gastrointestinálního krvácení během posledních 3 měsíců před screeningem.

31. Klinicky významné abnormální nálezy při fyzikálním vyšetření nebo klinických laboratorních hodnoceních, které nejsou v souladu se známým onemocněním jater.

    Účastníci zdravé kontroly (skupina 1)

32. Jakýkoli jednotlivý parametr alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), gama glutamyltransferázy (GGT) nebo alkalické fosfatázy (ALP) přesahující 1,2 x horní mez normálu (ULN), celkový bilirubin ≥ 1,5 x ULN nebo jakýkoli jiný zvýšení nad ULN více než jednoho parametru ALT, AST, GGT, ALP nebo celkového bilirubinu při screeningu nebo výchozí hodnotě.
33. Hladiny hemoglobinu více než 10 % pod LLN při screeningu nebo výchozí hodnotě.
34. Účastníci, o kterých je známo, že mají Gilbertův syndrom.
35. Chronická infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C. Pozitivní test HBsAg, nebo pokud je standardní místní praxí, pozitivní test jádrového antigenu viru hepatitidy B, je vyloučen. Účastníci s pozitivním testem protilátek (Ab) proti viru hepatitidy C (HCV) by si měli nechat změřit hladiny HCV ribonukleové kyseliny (RNA). Účastníci s pozitivní (detekovatelnou) HCV RNA by měli být vyloučeni.
36. Užívají léky zakázané se studijní léčbou (další podrobnosti o zakázané léčbě viz část 6.2.2) nebo bylinné doplňky, předepsané léčebné použití konopí/marihuany během 14 dnů před dávkováním studijní léčby.
37. Zhoršená funkce ledvin, jak je indikováno klinicky významně abnormálními hodnotami kreatininu nebo dusíku a/nebo močoviny v krvi, nebo abnormálními složkami moči při screeningu a/nebo výchozí hodnotě.