Estudio para evaluar la farmacocinética de Pelacarsen (TQJ230) en participantes con insuficiencia hepática leve en comparación con participantes sanos emparejados

Criterios de inclusión:

Todos los participantes

1. Se debe obtener el consentimiento informado firmado antes de la participación en el estudio.
2. Participantes masculinos y femeninos sin potencial fértil, de 18 a 75 años de edad (inclusive), en la selección.
3. Los participantes deben pesar al menos 50 kg para participar en el estudio y deben tener un IMC dentro del rango de 18,0 - 38,0 kg/m2, en la selección.
4. Capacidad para comunicarse bien con el investigador, para comprender y cumplir con los requisitos del estudio.

5. Debe ser un no fumador o aceptar fumar no más de 5 cigarrillos (o equivalente) por día desde la selección hasta la finalización del estudio.

   Participantes con HI leve (Grupo 2)

6. Los participantes deben tener un diagnóstico previo de cirrosis hepática e HI leve según lo definido por la clasificación Child Pugh con una puntuación de 5-6, inclusive (Clase A)
7. Los participantes se han mantenido clínicamente estables y no han empeorado más de 1 punto en la puntuación de Child Pugh en el mes anterior a la dosificación del tratamiento del estudio.

8. Los signos vitales sentados deben estar dentro de los siguientes rangos en la selección y la línea de base:

   • Temperatura corporal entre 35,0 a 37,5°C, inclusive;
   • Presión arterial sistólica entre 100 a 159 mmHg, inclusive;
   • Presión arterial diastólica entre 60 a 109 mmHg, inclusive;
   • Frecuencia de pulso entre 45 - 99 lpm, inclusive.

9. Los participantes con otros trastornos médicos estables, como diabetes controlada, hiperlipidemia, hipotiroidismo, etc., pueden ser elegibles siempre que se consideren apropiados para la inscripción según lo determine el investigador mediante el historial médico, el examen físico, el ECG y las pruebas de laboratorio clínico en la selección. .

   Participantes de control sanos (Grupo 1)

10. Cada participante debe coincidir 1:1 en género, edad (± 10 años) y peso corporal (± 15 %) con un participante con HI leve.

11. Los signos vitales sentados deben estar dentro de los siguientes rangos en la selección y la línea de base:

    • Temperatura corporal entre 35,0 a 37,5°C, inclusive;
    • Presión arterial sistólica entre 89 a 139 mmHg, inclusive;
    • Presión arterial diastólica entre 50 y 89 mmHg, inclusive;
    • Frecuencia de pulso entre 45 a 90 lpm, inclusive.
12. Los participantes deben gozar de buena salud según lo determinado por el historial médico, el examen físico, el ECG y las pruebas de laboratorio clínico en la selección.

Criterio de exclusión:

Todos los participantes

1. Uso de otros fármacos en investigación dentro de las 5 semividas o 30 días antes de la dosificación del tratamiento del estudio, lo que sea más largo.
2. Antecedentes de hipersensibilidad al tratamiento del estudio o a sus excipientes oa fármacos de clases químicas similares.
3. Tratamiento con cualquier oligonucleótido (a excepción de las vacunas COVID 19) o SiRNA dentro de los 9 meses anteriores a la selección.
4. Participantes que recibieron alguna vacuna contra el COVID-19 y/o no completaron su régimen completo de vacunación contra el COVID-19 dentro de los 14 días anteriores a la selección.
5. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. antecedentes apropiados para la edad de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas bilateral al menos 6 semanas antes de la primera dosis. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel de hormonas de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
6. Hombres sexualmente activos que no desean usar un condón durante las relaciones sexuales mientras reciben el tratamiento del estudio y durante 16 semanas después de suspender el tratamiento del estudio. Se requiere un condón para todos los participantes masculinos sexualmente activos para evitar que engendren un hijo Y para evitar que su pareja reciba el tratamiento del estudio a través del líquido seminal. Además, los participantes masculinos no deben donar esperma durante el período de tiempo especificado anteriormente.
7. Antecedentes conocidos de, o arritmias clínicamente significativas actuales, antecedentes de intervalo QT prolongado corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF), QTcF > 450 ms (hombres) o QTcF > 460 ms (mujeres) en la selección.
8. Antecedentes de enfermedades de inmunodeficiencia o tener un resultado positivo en la prueba de VIH en el Screening.
9. Historial de malignidad de cualquier sistema de órganos (aparte del carcinoma de células basales localizado de la piel o cáncer de cuello uterino in situ), tratado o no, en los últimos 5 años de detección, independientemente de si hay evidencia de recurrencia local o metástasis.
10. Donación o pérdida de 400 ml o más de sangre dentro de las 8 semanas anteriores a la dosificación del tratamiento del estudio.
11. Recuento de plaquetas ≤ LLN en la selección o al inicio.
12. Antecedentes de consumo no saludable de alcohol en los 12 meses anteriores a la dosificación del tratamiento del estudio, definido por un patrón recurrente de consumo excesivo de alcohol (≥ 5 tragos durante 2 3 horas en ≥ 5 días/mes) o consumo excesivo de alcohol (≥ 8 tragos/semana en hembras o > 15 bebidas/semana en machos). Una definición de "bebida" incluye: 12 onzas de cerveza al 5 %, 8 onzas de licor de malta al 7 %, 5 onzas de vino al 12 % o 1,5 onzas de licor al 40 %.
13. Prueba de alcohol positiva en la selección o en la línea de base.
14. Historial de abuso de drogas en los últimos 12 meses o evidencia de dicho abuso según lo indicado por el análisis de laboratorio realizado durante la selección o la línea de base, a menos que la prueba de detección de drogas positiva se deba al uso de medicamentos recetados aprobado por el investigador y Novartis.
15. Enfermedad clínicamente significativa (que no sea HI para los participantes del Grupo 2) dentro de las 2 semanas anteriores a la dosificación del tratamiento del estudio que pueda poner en peligro la seguridad del participante y/o alterar los resultados del estudio a juicio del investigador.
16. Enfermedad glomerular significativa (que incluye, entre otros, nefropatía por IgA, nefropatía diabética, lupus eritematoso sistémico, etc.) con una relación proteína-creatinina en orina > 500 mg/g (56,6 mg/mmol).
17. Cualquier condición quirúrgica o médica que pueda alterar significativamente la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos (aparte de la colecistectomía), o que pueda poner en peligro a los participantes en caso de participar en el estudio. El investigador debe tomar esta determinación considerando el historial médico del participante.
18. Tener tatuajes o cicatrices en o cerca del sitio de la inyección o cualquier otra condición que pueda interferir con el examen del sitio de la inyección, en opinión del investigador.

19. Falta de voluntad o incapacidad (p. física o cognitiva) para cumplir con los procedimientos del estudio, la administración del tratamiento del estudio (es decir, inyección), o programa.

    Participantes con HI leve (Grupo 2)

20. Presencia de cualquier enfermedad no controlada y clínicamente significativa que pudiera afectar el resultado del estudio o que pusiera al participante en un riesgo indebido.
21. Complicaciones graves de enfermedad hepática en los 3 meses anteriores a la selección.
22. Ha recibido un trasplante de hígado en cualquier momento en el pasado.
23. Participantes que requieren paracentesis más de cada 30 días para el manejo de la ascitis. Los participantes que reciben diuréticos para controlar la ascitis pueden inscribirse y se les asignará la puntuación Child Pugh para el grado de ascitis mientras reciben tratamiento con diuréticos. La dosis de diurético debe haber sido estable durante al menos 14 días antes de la dosificación del tratamiento del estudio.
24. Tiene una derivación portosistémica intrahepática transyugular y/o se le ha realizado una derivación portocava.
25. Tiene una infección aguda por hepatitis B o C en la selección o una infección activa que requiere terapia que no se completará antes de la selección.
26. Presencia de deterioro de la función renal de moderado a grave según lo indicado por la tasa de filtración glomerular estimada < 45 ml/min/1,73 m2 basado en cálculo MDRD.
27. Niveles de hemoglobina por debajo de 10,0 g/dl en la selección o al inicio.
28. Tiene encefalopatía de grado 3 o peor dentro de los 28 días anteriores a la dosificación del tratamiento del estudio.
29. Tiene colangitis biliar primaria u obstrucción biliar.
30. Antecedentes de hemorragia gastrointestinal en los últimos 3 meses antes de la selección.

31. Hallazgos anormales clínicamente significativos en el examen físico o en las evaluaciones de laboratorio clínico que no son consistentes con una enfermedad hepática conocida.

    Participantes de control sanos (Grupo 1)

32. Cualquier parámetro único de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), gamma glutamil-transferasa (GGT) o fosfatasa alcalina (ALP) que supere 1,2 x el límite superior normal (ULN), bilirrubina total ≥ 1,5 x ULN, o cualquier elevación por encima del LSN de más de un parámetro de ALT, AST, GGT, ALP o bilirrubina total en la selección o al inicio.
33. Niveles de hemoglobina más del 10 % por debajo del LLN en la selección o al inicio.
34. Participantes que se sabe que tienen el síndrome de Gilbert.
35. Infección crónica por hepatitis B o hepatitis C. Una prueba positiva de HBsAg, o si es una práctica local estándar, una prueba positiva de antígeno central del virus de la hepatitis B, es una exclusión. A los participantes con una prueba de anticuerpos (Ab) positiva contra el virus de la hepatitis C (VHC) se les deben medir los niveles de ácido ribonucleico (ARN) del VHC. Se deben excluir los participantes con ARN del VHC positivo (detectable).
36. Está tomando medicamentos prohibidos con el tratamiento del estudio (consulte la Sección 6.2.2 para obtener detalles adicionales sobre medicamentos prohibidos) o suplementos herbales, uso medicinal recetado de cannabis/marihuana, dentro de los 14 días anteriores a la dosificación del tratamiento del estudio.
37. Deterioro de la función renal según lo indicado por valores clínicamente significativamente anormales de creatinina o nitrógeno ureico en sangre y/o urea, o componentes urinarios anormales en la selección y/o al inicio del estudio.