Estudo para avaliar a farmacocinética do Pelacarsen (TQJ230) em participantes com insuficiência hepática leve em comparação com participantes saudáveis ​​pareados

Critério de inclusão:

Todos os participantes

1. O consentimento informado assinado deve ser obtido antes da participação no estudo.
2. Participantes do sexo masculino e do sexo feminino sem filhos, de 18 a 75 anos de idade (inclusive), na triagem.
3. Os participantes devem pesar pelo menos 50 kg para participar do estudo e devem ter um IMC entre 18,0 - 38,0 kg/m2, na triagem.
4. Capacidade de se comunicar bem com o investigador, de entender e cumprir os requisitos do estudo.

5. Deve ser um não fumante ou concordar em fumar não mais que 5 cigarros (ou equivalente) por dia desde a triagem até a conclusão do estudo.

   Participantes com HI leve (Grupo 2)

6. Os participantes devem ter um diagnóstico prévio de cirrose hepática e HI leve, conforme definido pela classificação de Child Pugh com uma pontuação de 5-6, inclusive (Classe A)
7. Os participantes permaneceram clinicamente estáveis ​​e não tiveram piora de mais de 1 ponto no escore de Child Pugh dentro de 1 mês antes da dosagem do tratamento do estudo.

8. Os sinais vitais sentados devem estar dentro dos seguintes intervalos na triagem e na linha de base:

   • Temperatura corporal entre 35,0 a 37,5°C, inclusive;
   • Pressão arterial sistólica entre 100 a 159 mmHg, inclusive;
   • Pressão arterial diastólica entre 60 a 109 mmHg, inclusive;
   • Taxa de pulso entre 45 - 99 bpm, inclusive.

9. Participantes com outros distúrbios médicos estáveis, como diabetes controlado, hiperlipidemia, hipotireoidismo, etc., podem ser elegíveis, desde que sejam considerados adequados para inscrição, conforme determinado pelo investigador pelo histórico médico, exame físico, ECG e testes laboratoriais clínicos na Triagem .

   Participantes de controle saudáveis ​​(Grupo 1)

10. Cada participante deve corresponder 1:1 em gênero, idade (± 10 anos) e peso corporal (± 15%) a um participante com HI leve.

11. Os sinais vitais sentados devem estar dentro dos seguintes intervalos na triagem e na linha de base:

    • Temperatura corporal entre 35,0 a 37,5°C, inclusive;
    • Pressão arterial sistólica entre 89 a 139 mmHg, inclusive;
    • Pressão arterial diastólica entre 50 a 89 mmHg, inclusive;
    • Freqüência de pulso entre 45 a 90 bpm, inclusive.
12. Os participantes devem estar em boas condições de saúde, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, ECG e testes laboratoriais clínicos na Triagem.

Critério de exclusão:

Todos os participantes

1. Uso de outras drogas experimentais dentro de 5 meias-vidas ou 30 dias antes da dosagem do tratamento do estudo, o que for mais longo.
2. História de hipersensibilidade ao tratamento em estudo ou seus excipientes ou a drogas de classes químicas semelhantes.
3. Tratamento com qualquer oligonucleotídeo (com exceção das vacinas COVID 19) ou SiRNA dentro de 9 meses antes da triagem.
4. Participantes que receberam qualquer vacinação contra a COVID 19 e/ou não completaram seu regime de vacinação completo contra a COVID-19 dentro de 14 dias antes da triagem.
5. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. histórico apropriado para a idade de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura bilateral de trompas pelo menos 6 semanas antes da primeira dose. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar.
6. Homens sexualmente ativos que não desejam usar preservativo durante a relação sexual durante o tratamento do estudo e por 16 semanas após a interrupção do tratamento do estudo. Um preservativo é necessário para todos os participantes masculinos sexualmente ativos para impedi-los de ser pais de uma criança E para evitar a administração do tratamento do estudo por meio de fluido seminal a seus parceiros. Além disso, os participantes do sexo masculino não devem doar esperma durante o período especificado acima.
7. História conhecida ou atual de arritmias clinicamente significativas, história de intervalo QT prolongado corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF), QTcF > 450 ms (homens) ou QTcF > 460 ms (mulheres) na triagem.
8. Histórico de doenças de imunodeficiência ou resultado positivo do teste de HIV na triagem.
9. História de malignidade de qualquer sistema orgânico (exceto carcinoma basocelular localizado da pele ou câncer cervical in situ), tratado ou não, nos últimos 5 anos de triagem, independentemente de haver evidência de recorrência local ou metástases.
10. Doação ou perda de 400 mL ou mais de sangue dentro de 8 semanas antes da dosagem do tratamento do estudo.
11. Contagem de plaquetas ≤ LLN na triagem ou linha de base.
12. História de uso não saudável de álcool dentro de 12 meses antes da dosagem do tratamento do estudo, conforme definido por um padrão recorrente de consumo excessivo de álcool (≥ 5 drinques em 2 3 horas em ≥ 5 dias/mês) ou consumo pesado (≥ 8 drinques/semana em mulheres ou > 15 drinques/semana em homens). Uma definição de "bebida" inclui: 12 onças de 5% de cerveja, 8 onças de 7% de licor de malte, 5 onças de 12% de vinho ou 1,5 onças de 40% de destilados.
13. Teste de álcool positivo na triagem ou linha de base.
14. Histórico de abuso de drogas nos últimos 12 meses ou evidência de tal abuso, conforme indicado pelo ensaio laboratorial realizado durante a triagem ou linha de base, a menos que a triagem positiva de drogas seja devida ao uso de medicamentos prescritos aprovados pelo investigador e pela Novartis.
15. Doença clinicamente significativa (exceto HI para participantes do Grupo 2) dentro de 2 semanas antes da dosagem do tratamento do estudo que pode comprometer a segurança do participante e/ou alterar os resultados do estudo conforme julgado pelo investigador.
16. Doença glomerular significativa (incluindo, entre outros, nefropatia por IgA, nefropatia diabética, lúpus eritematoso sistêmico, etc.) com relação proteína-creatinina urinária > 500 mg/g (56,6 mg/mmol).
17. Qualquer condição cirúrgica ou médica que possa alterar significativamente a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas (exceto colecistectomia), ou que possa prejudicar os participantes em caso de participação no estudo. O investigador deve fazer essa determinação levando em consideração o histórico médico do participante.
18. Ter tatuagem(s) ou cicatriz no local da injeção ou próximo a ele ou qualquer outra condição que possa interferir no exame do local da injeção, na opinião do investigador.

19. Falta de vontade ou incapacidade (por ex. físico ou cognitivo) para cumprir os procedimentos do estudo, administração do tratamento do estudo (ou seja, injeção) ou cronograma.

    Participantes com HI leve (Grupo 2)

20. Presença de qualquer doença não controlada e clinicamente significativa que possa afetar o resultado do estudo ou que coloque o participante em risco indevido.
21. Complicações graves de doença hepática nos 3 meses anteriores à triagem.
22. Ter recebido transplante de fígado em qualquer momento no passado.
23. Participantes que necessitam de paracentese a cada 30 dias para tratamento de ascite. Os participantes que estão recebendo diuréticos para controlar a ascite podem ser inscritos e receberão a pontuação de Child Pugh para o grau de ascite durante o tratamento diurético. A dose de diurético deve ter permanecido estável por pelo menos 14 dias antes da dosagem do tratamento do estudo.
24. Têm shunt portossistêmico intra-hepático transjugular e/ou foram submetidos a shunt portacava.
25. Ter infecção aguda por hepatite B ou C na triagem ou infecção ativa que requer terapia que não será concluída antes da triagem.
26. Presença de insuficiência renal moderada a grave indicada pela taxa de filtração glomerular estimada < 45 mL/min/1,73 m2 com base no cálculo MDRD.
27. Níveis de hemoglobina abaixo de 10,0 g/dL na triagem ou linha de base.
28. Ter encefalopatia Grau 3 ou pior dentro de 28 dias antes da dosagem do tratamento do estudo.
29. Tem colangite biliar primária ou obstrução biliar.
30. Histórico de sangramento gastrointestinal nos últimos 3 meses antes da triagem.

31. Achados anormais clinicamente significativos no exame físico ou avaliações laboratoriais clínicas não consistentes com doença hepática conhecida.

    Participantes de controle saudáveis ​​(Grupo 1)

32. Qualquer parâmetro único de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama glutamil-transferase (GGT) ou fosfatase alcalina (ALP) excedendo 1,2 x limite superior do normal (LSN), bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN ou qualquer elevação acima do LSN de mais de um parâmetro de ALT, AST, GGT, ALP ou bilirrubina total na triagem ou linha de base.
33. Níveis de hemoglobina mais de 10% abaixo do LIN na triagem ou linha de base.
34. Participantes conhecidos por terem a síndrome de Gilbert.
35. Infecção crônica por hepatite B ou hepatite C. Um teste de HBsAg positivo ou, se a prática local padrão, um teste de antígeno central do vírus da hepatite B positivo, é uma exclusão. Os participantes com teste positivo de anticorpos (Ab) para o vírus da hepatite C (HCV) devem medir os níveis de ácido ribonucleico (RNA) do HCV. Os participantes com ARN do VHC positivo (detectável) devem ser excluídos.
36. Estão tomando medicamentos proibidos com o tratamento do estudo (consulte a Seção 6.2.2 para obter detalhes adicionais sobre medicamentos proibidos) ou suplementos de ervas, uso medicinal prescrito de cannabis/maconha, dentro de 14 dias antes da dosagem do tratamento do estudo.
37. Função renal prejudicada, conforme indicado por valores clinicamente anormais de creatinina ou nitrogênio ureico no sangue e/ou valores de ureia, ou constituintes urinários anormais na triagem e/ou linha de base.