Étude pour évaluer la pharmacocinétique du pélacarsen (TQJ230) chez des participants présentant une insuffisance hépatique légère par rapport à des participants en bonne santé appariés

Critère d'intégration:

Tous les participants

1. Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant la participation à l'étude.
2. Participants potentiels de sexe masculin et non en âge de procréer, âgés de 18 à 75 ans (inclus), lors de la sélection.
3. Les participants doivent peser au moins 50 kg pour participer à l'étude et doivent avoir un IMC compris entre 18,0 et 38,0 kg/m2, lors de la sélection.
4. Capacité à bien communiquer avec l'investigateur, à comprendre et à se conformer aux exigences de l'étude.

5. Doit être non-fumeur ou accepter de ne pas fumer plus de 5 cigarettes (ou l'équivalent) par jour de la sélection jusqu'à la fin de l'étude.

   Participants avec IH léger (Groupe 2)

6. Les participants doivent avoir un diagnostic préalable de cirrhose du foie et d'IH léger tel que défini par la classification de Child Pugh avec un score de 5-6, inclus (Classe A)
7. Les participants ont été cliniquement stables et n'ont pas présenté d'aggravation de plus de 1 point du score de Child Pugh dans le mois précédant l'administration du traitement à l'étude.

8. Les signes vitaux en position assise doivent se situer dans les plages suivantes lors du dépistage et de la ligne de base :

   • Température corporelle entre 35,0 et 37,5°C, inclus ;
   • Pression artérielle systolique comprise entre 100 et 159 mmHg, inclus ;
   • Pression artérielle diastolique entre 60 et 109 mmHg, inclus ;
   • Pouls entre 45 et 99 bpm, inclus.

9. Les participants souffrant d'autres troubles médicaux stables tels que le diabète contrôlé, l'hyperlipidémie, l'hypothyroïdie, etc., peuvent être éligibles tant qu'ils sont considérés comme appropriés pour l'inscription, tel que déterminé par l'investigateur par les antécédents médicaux, l'examen physique, l'ECG et les tests de laboratoire clinique au dépistage .

   Participants témoins en bonne santé (groupe 1)

10. Chaque participant doit correspondre 1: 1 en sexe, âge (± 10 ans) et poids corporel (± 15%) à un participant avec une légère IH.

11. Les signes vitaux en position assise doivent se situer dans les plages suivantes lors du dépistage et de la ligne de base :

    • Température corporelle entre 35,0 et 37,5°C, inclus ;
    • Pression artérielle systolique entre 89 et 139 mmHg, inclus ;
    • Pression artérielle diastolique entre 50 et 89 mmHg, inclus ;
    • Pouls entre 45 et 90 bpm, inclus.
12. Les participants doivent être en bonne santé, tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique, l'ECG et les tests de laboratoire clinique lors de la sélection.

Critère d'exclusion:

Tous les participants

1. Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 5 demi-vies ou 30 jours avant l'administration du traitement à l'étude, selon la période la plus longue.
2. Antécédents d'hypersensibilité au traitement à l'étude ou à ses excipients ou à des médicaments de classes chimiques similaires.
3. Traitement avec n'importe quel oligonucléotide (à l'exception des vaccins COVID 19) ou SiRNA dans les 9 mois précédant le dépistage.
4. Les participants qui ont reçu une vaccination contre le COVID 19 et/ou qui n'ont pas terminé leur régime complet de vaccination contre le COVID-19 dans les 14 jours précédant le dépistage.
5. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. antécédents de symptômes vasomoteurs appropriés à l'âge) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature bilatérale des trompes au moins 6 semaines avant la première dose. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du niveau hormonal de suivi qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
6. Hommes sexuellement actifs refusant d'utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels pendant le traitement de l'étude et pendant 16 semaines après l'arrêt du traitement de l'étude. Un préservatif est requis pour tous les participants masculins sexuellement actifs pour les empêcher de concevoir un enfant ET pour empêcher l'administration du traitement de l'étude via le liquide séminal à leur partenaire. De plus, les participants masculins ne doivent pas donner de sperme pendant la période spécifiée ci-dessus.
7. Antécédents connus ou arythmies cliniquement significatives actuelles, antécédents d'intervalle QT prolongé corrigé par la formule de Fridericia (QTcF), QTcF> 450 msec (hommes) ou QTcF> 460 msec (femmes) lors du dépistage.
8. Antécédents de maladies d'immunodéficience ou avoir un résultat de test VIH positif lors du dépistage.
9. Antécédents de malignité de tout système organique (autre que le carcinome basocellulaire localisé de la peau ou le cancer du col de l'utérus in situ), traité ou non traité, au cours des 5 dernières années de dépistage, qu'il existe ou non des preuves de récidive locale ou de métastases.
10. Don ou perte de 400 mL ou plus de sang dans les 8 semaines précédant l'administration du traitement à l'étude.
11. Numération plaquettaire ≤ LLN au dépistage ou à la ligne de base.
12. Antécédents de consommation d'alcool malsaine dans les 12 mois précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini par un schéma récurrent de consommation excessive d'alcool (≥ 5 boissons sur 2 à 3 heures ≥ 5 jours/mois) ou de consommation excessive d'alcool (≥ 8 boissons/semaine dans femmes ou > 15 verres/semaine chez les hommes). Une définition de "boisson" comprend : 12 onces de bière à 5 %, 8 onces de liqueur de malt à 7 %, 5 onces de vin à 12 % ou 1,5 once de spiritueux à 40 %.
13. Dépistage positif de l'alcool au dépistage ou à la ligne de base.
14. Antécédents d'abus de drogues au cours des 12 derniers mois ou preuve d'un tel abus, comme indiqué par le test de laboratoire effectué lors du dépistage ou de la ligne de base, à moins que le dépistage positif ne soit dû à l'utilisation de médicaments sur ordonnance approuvés par l'investigateur et Novartis.
15. Maladie cliniquement significative (autre que l'IH pour les participants du groupe 2) dans les 2 semaines précédant l'administration du traitement à l'étude pouvant compromettre la sécurité du participant et/ou altérer les résultats de l'étude à en juger par l'investigateur.
16. Maladie glomérulaire importante (y compris, mais sans s'y limiter, la néphropathie à IgA, la néphropathie diabétique, le lupus érythémateux disséminé, etc.) avec un rapport protéine-créatinine urinaire > 500 mg/g (56,6 mg/mmol).
17. Toute condition chirurgicale ou médicale qui pourrait altérer de manière significative l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments (en dehors de la cholécystectomie), ou qui pourrait mettre en danger les participants en cas de participation à l'étude. L'investigateur doit prendre cette décision en tenant compte des antécédents médicaux du participant.
18. Avoir des tatouages ​​ou des cicatrices sur ou près du site d'injection ou toute autre condition qui peut interférer avec l'examen du site d'injection, de l'avis de l'investigateur.

19. Réticence ou incapacité (par ex. physique ou cognitif) pour se conformer aux procédures de l'étude, l'administration du traitement de l'étude (c'est-à-dire injection), ou calendrier.

    Participants avec IH léger (Groupe 2)

20. Présence de toute maladie non contrôlée et cliniquement significative qui pourrait affecter les résultats de l'étude ou qui exposerait le participant à un risque indu.
21. Complications graves d'une maladie du foie au cours des 3 mois précédant le dépistage.
22. Avoir reçu une greffe de foie à tout moment dans le passé.
23. Participants nécessitant une paracentèse plus de tous les 30 jours pour la prise en charge d'une ascite. Les participants qui reçoivent des diurétiques pour gérer l'ascite peuvent être inscrits et se verront attribuer le score de Child Pugh pour le degré d'ascite pendant le traitement diurétique. La dose de diurétique doit avoir été stable pendant au moins 14 jours avant l'administration du traitement à l'étude.
24. Avoir un shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire et/ou avoir subi un shunt porto-cave.
25. Avoir une infection aiguë par l'hépatite B ou C au moment du dépistage ou une infection active nécessitant un traitement qui ne sera pas terminé avant le dépistage.
26. Présence d'une insuffisance rénale modérée à sévère, indiquée par un débit de filtration glomérulaire estimé < 45 mL/min/1,73 m2 basé sur le calcul MDRD.
27. Niveaux d'hémoglobine inférieurs à 10,0 g/dL lors du dépistage ou de la ligne de base.
28. Avoir une encéphalopathie de grade 3 ou pire dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude.
29. Avoir une cholangite biliaire primitive ou une obstruction biliaire.
30. Antécédents de saignement gastro-intestinal au cours des 3 derniers mois avant le dépistage.

31. Résultats anormaux cliniquement significatifs lors d'un examen physique ou d'évaluations de laboratoire clinique non compatibles avec une maladie hépatique connue.

    Participants témoins en bonne santé (groupe 1)

32. Tout paramètre unique d'alanine aminotransférase (ALT), d'aspartate aminotransférase (AST), de gamma glutamyl-transférase (GGT) ou de phosphatase alcaline (ALP) dépassant 1,2 x la limite supérieure de la normale (LSN), une bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN, ou tout élévation au-dessus de la LSN de plus d'un paramètre d'ALT, d'AST, de GGT, d'ALP ou de bilirubine totale lors du dépistage ou de la ligne de base.
33. Taux d'hémoglobine supérieur à 10 % en dessous de la LLN lors du dépistage ou de la ligne de base.
34. Participants connus pour avoir le syndrome de Gilbert.
35. Infection chronique par l'hépatite B ou l'hépatite C. Un test HBsAg positif, ou si la pratique locale standard, un test positif de l'antigène de base du virus de l'hépatite B, est une exclusion. Les participants dont le test d'anticorps (Ac) contre le virus de l'hépatite C (VHC) est positif doivent faire mesurer les niveaux d'acide ribonucléique (ARN) du VHC. Les participants dont l'ARN du VHC est positif (détectable) doivent être exclus.
36. Prend des médicaments interdits avec le traitement à l'étude (voir la section 6.2.2 pour plus de détails sur les médicaments interdits) ou des suppléments à base de plantes, un usage médical prescrit de cannabis/marijuana, dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude.
37. Insuffisance de la fonction rénale indiquée par des valeurs de créatinine ou d'azote uréique sanguin et/ou d'urée cliniquement significativement anormales, ou des constituants urinaires anormaux au dépistage et/ou au départ.