Исследование по оценке фармакокинетики пелакарсена (TQJ230) у участников с легким нарушением функции печени по сравнению с сопоставимыми здоровыми участниками

Критерии включения:

Все участники

1. Подписанное информированное согласие должно быть получено до участия в исследовании.
2. Мужчины и потенциальные женщины-участники, не имеющие детей, в возрасте от 18 до 75 лет (включительно) на скрининге.
3. Для участия в исследовании участники должны весить не менее 50 кг и иметь ИМТ в диапазоне 18,0–38,0 кг/м2 при скрининге.
4. Умение хорошо общаться со исследователем, понимать и выполнять требования исследования.

5. Должен быть некурящим или согласиться выкуривать не более 5 сигарет (или эквивалента) в день с момента скрининга до завершения исследования.

   Участники с легким ГИ (группа 2)

6. У участников должен быть предварительный диагноз цирроза печени и легкой ГИ по классификации Чайлд-Пью с оценкой 5-6 включительно (класс А).
7. Участники были клинически стабильны и не имели ухудшения более чем на 1 балл по шкале Чайлд-Пью в течение 1 месяца до введения дозы исследуемого препарата.

8. Показатели жизнедеятельности сидя должны находиться в следующих диапазонах при скрининге и исходном уровне:

   • Температура тела от 35,0 до 37,5°С включительно;
   • Систолическое артериальное давление от 100 до 159 мм рт.ст. включительно;
   • Диастолическое артериальное давление от 60 до 109 мм рт.ст. включительно;
   • Частота пульса от 45 до 99 ударов в минуту включительно.

9. Участники с другими стабильными заболеваниями, такими как контролируемый диабет, гиперлипидемия, гипотиреоз и т. д., могут иметь право на участие, если они считаются подходящими для зачисления, как это определено исследователем на основании истории болезни, физического осмотра, ЭКГ и клинических лабораторных тестов при скрининге. .

   Здоровые участники контроля (группа 1)

10. Каждый участник должен соответствовать 1:1 по полу, возрасту (± 10 лет) и массе тела (± 15%) участнику с легкой HI.

11. Показатели жизнедеятельности сидя должны находиться в следующих диапазонах при скрининге и исходном уровне:

    • Температура тела от 35,0 до 37,5°С включительно;
    • Систолическое артериальное давление от 89 до 139 мм рт.ст. включительно;
    • Диастолическое артериальное давление от 50 до 89 мм рт.ст. включительно;
    • Частота пульса от 45 до 90 ударов в минуту включительно.
12. Участники должны быть в добром здравии, что подтверждается историей болезни, физическим осмотром, ЭКГ и клиническими лабораторными тестами при скрининге.

Критерий исключения:

Все участники

1. Использование других исследуемых препаратов в течение 5 периодов полувыведения или 30 дней до приема исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше.
2. История гиперчувствительности к исследуемому препарату или его вспомогательным веществам или к препаратам аналогичных химических классов.
3. Лечение любым олигонуклеотидом (за исключением вакцин против COVID-19) или SiRNA в течение 9 месяцев до скрининга.
4. Участники, получившие какую-либо вакцину против COVID-19 и/или не завершившие полную схему вакцинации против COVID-19 в течение 14 дней до скрининга.
5. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующие возрасту вазомоторные симптомы в анамнезе) или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее), тотальная гистерэктомия или двусторонняя перевязка маточных труб по крайней мере за 6 недель до первого введения дозы. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, считается, что она не имеет детородного потенциала.
6. Сексуально активные мужчины, не желающие использовать презерватив во время полового акта во время приема исследуемого препарата и в течение 16 недель после прекращения приема исследуемого препарата. Презерватив необходим всем сексуально активным участникам-мужчинам, чтобы они не стали отцами ребенка И чтобы предотвратить доставку исследуемого препарата через семенную жидкость их партнеру. Кроме того, участники мужского пола не должны сдавать сперму в течение указанного выше периода времени.
7. Известные или текущие клинически значимые аритмии, удлиненный интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF), QTcF > 450 мс (мужчины) или QTcF > 460 мс (женщины) при скрининге.
8. Наличие в анамнезе иммунодефицитных заболеваний или положительный результат теста на ВИЧ при скрининге.
9. Злокачественное новообразование любой системы органов в анамнезе (кроме локализованной базально-клеточной карциномы кожи или рака шейки матки in situ), леченное или нелеченное, в течение последних 5 лет скрининга, независимо от наличия признаков местного рецидива или метастазов.
10. Донорство или потеря 400 мл или более крови в течение 8 недель до введения дозы исследуемого препарата.
11. Количество тромбоцитов ≤ LLN при скрининге или исходном уровне.
12. Нездоровое употребление алкоголя в анамнезе в течение 12 месяцев до введения дозы исследуемого препарата, определяемое повторяющимся характером либо запоев (≥ 5 порций в течение 2,3 часов в течение ≥ 5 дней в месяц), либо злоупотребления алкоголем (≥ 8 доз в неделю в течение 5 дней в месяц). женщины или > 15 порций алкоголя в неделю у мужчин). Определение «напиток» включает: 12 унций 5% пива, 8 унций 7% солодового ликера, 5 унций 12% вина или 1,5 унции 40% спирта.
13. Положительный скрининг на алкоголь при скрининге или исходном уровне.
14. Злоупотребление наркотиками в анамнезе в течение последних 12 месяцев или доказательства такого злоупотребления, указанные лабораторным анализом, проведенным во время скрининга или исходного уровня, за исключением случаев, когда положительный результат скрининга связан с употреблением рецептурных препаратов, одобренным исследователем и Novartis.
15. Клинически значимое заболевание (кроме ГИ для участников группы 2) в течение 2 недель до введения дозы исследуемого препарата, которое может поставить под угрозу безопасность участника и/или изменить результаты исследования по мнению исследователя.
16. Значительное гломерулярное заболевание (включая, помимо прочего, IgA-нефропатию, диабетическую нефропатию, системную красную волчанку и т. д.) с соотношением белка и креатинина в моче > 500 мг/г (56,6 мг/ммоль).
17. Любое хирургическое или медицинское состояние, которое может значительно изменить абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение лекарств (кроме холецистэктомии) или может поставить под угрозу участников в случае участия в исследовании. Исследователь должен сделать это определение с учетом истории болезни участника.
18. По мнению исследователя, наличие татуировок или рубцов в месте инъекции или рядом с ним или любое другое состояние, которое может помешать осмотру места инъекции.

19. Нежелание или неспособность (например, физические или когнитивные) для соблюдения процедур исследования, назначения исследуемого лечения (т. инъекция) или расписание.

    Участники с легким ГИ (группа 2)

20. Наличие любого неконтролируемого и клинически значимого заболевания, которое может повлиять на исход исследования или подвергнуть участника неоправданному риску.
21. Тяжелые осложнения заболевания печени в течение предшествующих 3 месяцев скрининга.
22. Получили трансплантацию печени в любое время в прошлом.
23. Участники, которым требуется парацентез чаще, чем каждые 30 дней для лечения асцита. Участники, которые получают диуретики для лечения асцита, могут быть зачислены, и им будет присвоена оценка по шкале Чайлд-Пью для степени асцита во время лечения диуретиками. Доза диуретика должна быть стабильной в течение как минимум 14 дней до приема исследуемого препарата.
24. Наличие трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования и/или портокавального шунтирования.
25. Иметь острую инфекцию гепатита В или С во время скрининга или активную инфекцию, требующую лечения, которое не будет завершено до скрининга.
26. Наличие умеренного или тяжелого нарушения функции почек, о чем свидетельствует расчетная скорость клубочковой фильтрации < 45 мл/мин/1,73. м2 на основе расчета MDRD.
27. Уровни гемоглобина ниже 10,0 г/дл при скрининге или исходном уровне.
28. Наличие энцефалопатии 3 степени или выше в течение 28 дней до приема исследуемого препарата.
29. Имеют первичный билиарный холангит или обструкцию желчевыводящих путей.
30. История желудочно-кишечного кровотечения в течение последних 3 месяцев до скрининга.

31. Клинически значимые отклонения от нормы при физикальном обследовании или клинических лабораторных оценках, не соответствующие известному заболеванию печени.

    Здоровые участники контроля (группа 1)

32. Любой отдельный параметр аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) или щелочной фосфатазы (ЩФ), превышающий верхнюю границу нормы в 1,2 раза (ВГН), общий билирубин ≥ 1,5 x ВГН, или любой другой повышение выше ВГН более чем одного параметра АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ или общего билирубина при скрининге или исходном уровне.
33. Уровни гемоглобина более чем на 10% ниже НГН при скрининге или исходном уровне.
34. Известно, что у участников синдром Жильбера.
35. Хронический гепатит В или гепатит С. Исключением является положительный тест на HBsAg или, в соответствии со стандартной местной практикой, положительный тест на ядерный антиген вируса гепатита В. Участникам с положительным тестом на антитела (Ab) к вирусу гепатита С (ВГС) следует измерить уровень рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВГС. Участники с положительной (определяемой) РНК ВГС должны быть исключены.
36. Принимаете лекарства, запрещенные в рамках исследуемого лечения (дополнительную информацию о запрещенных лекарствах см. в Разделе 6.2.2), или растительные добавки, предписанное лекарственное использование каннабиса/марихуаны в течение 14 дней до приема исследуемого лечения.
37. Нарушение функции почек, о чем свидетельствуют клинически значимо аномальные значения креатинина или азота мочевины крови и/или мочевины, или аномальные компоненты мочи при скрининге и/или исходном уровне.