Studie ter beoordeling van de farmacokinetiek van pelacarsen (TQJ230) bij deelnemers met een lichte leverfunctiestoornis in vergelijking met gematchte gezonde deelnemers

Inclusiecriteria:

Alle deelnemers

1. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet een ondertekende geïnformeerde toestemming worden verkregen.
2. Mannelijke en niet-vruchtbare potentiële vrouwelijke deelnemers, 18 tot 75 jaar (inclusief), bij Screening.
3. Deelnemers moeten ten minste 50 kg wegen om deel te nemen aan het onderzoek en moeten een BMI hebben binnen het bereik van 18,0 - 38,0 kg/m2 bij de screening.
4. Vermogen om goed te communiceren met de onderzoeker, om de vereisten van het onderzoek te begrijpen en eraan te voldoen.

5. Moet een niet-roker zijn of ermee instemmen om niet meer dan 5 sigaretten (of equivalent) per dag te roken vanaf de screening tot de voltooiing van de studie.

   Deelnemers met milde HI (Groep 2)

6. Deelnemers moeten een voorafgaande diagnose van levercirrose en milde HI hebben, zoals gedefinieerd door de Child-Pugh-classificatie met een score van 5-6, inclusief (Klasse A)
7. De deelnemers waren klinisch stabiel en hadden geen verslechtering van meer dan 1 punt in de Child-Pugh-score binnen 1 maand voorafgaand aan de dosering van de onderzoeksbehandeling.

8. Zittende vitale functies moeten bij Screening en Baseline binnen het volgende bereik liggen:

   • Lichaamstemperatuur tussen 35,0 en 37,5°C, inclusief;
   • Systolische bloeddruk tussen 100 en 159 mmHg, inclusief;
   • Diastolische bloeddruk tussen 60 en 109 mmHg, inclusief;
   • Hartslag tussen 45 - 99 bpm, inclusief.

9. Deelnemers met andere stabiele medische aandoeningen zoals gecontroleerde diabetes, hyperlipidemie, hypothyreoïdie, enz., kunnen in aanmerking komen zolang ze geschikt worden geacht voor inschrijving zoals bepaald door de onderzoeker op basis van medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, ECG en klinische laboratoriumtests bij Screening .

   Gezonde controle deelnemers (Groep 1)

10. Elke deelnemer moet qua geslacht, leeftijd (± 10 jaar) en lichaamsgewicht (± 15%) 1:1 overeenkomen met een deelnemer met milde HI.

11. Zittende vitale functies moeten bij Screening en Baseline binnen het volgende bereik liggen:

    • Lichaamstemperatuur tussen 35,0 en 37,5°C, inclusief;
    • Systolische bloeddruk tussen 89 en 139 mmHg, inclusief;
    • Diastolische bloeddruk tussen 50 en 89 mmHg, inclusief;
    • Hartslag tussen 45 en 90 bpm, inclusief.
12. Deelnemers moeten in goede gezondheid verkeren, zoals bepaald door medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, ECG en klinische laboratoriumtests bij de screening.

Uitsluitingscriteria:

Alle deelnemers

1. Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 5 halfwaardetijden of 30 dagen voorafgaand aan de dosering van de onderzoeksbehandeling, welke van de twee het langst is.
2. Geschiedenis van overgevoeligheid voor de onderzoeksbehandeling of de hulpstoffen of voor geneesmiddelen van vergelijkbare chemische klassen.
3. Behandeling met elk oligonucleotide (met uitzondering voor COVID 19-vaccins) of SiRNA binnen 9 maanden voorafgaand aan de Screening.
4. Deelnemers die een COVID-19-vaccinatie hebben gekregen en/of hun volledige COVID-19-vaccinatieschema niet hebben voltooid binnen 14 dagen voorafgaand aan de Screening.
5. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden. Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. voor de leeftijd geschikte voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of bilaterale afbinding van de eileiders hebben ondergaan ten minste 6 weken voorafgaand aan de eerste dosering. Alleen in het geval van ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
6. Seksueel actieve mannen die geen condoom willen gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens de studiebehandeling en gedurende 16 weken na het stoppen van de studiebehandeling. Een condoom is vereist voor alle seksueel actieve mannelijke deelnemers om te voorkomen dat ze een kind verwekken EN om te voorkomen dat studiebehandeling via zaadvloeistof aan hun partner wordt toegediend. Bovendien mogen mannelijke deelnemers gedurende de hierboven vermelde periode geen sperma doneren.
7. Bekende geschiedenis van, of huidige klinisch significante aritmieën, geschiedenis van verlengd QT-interval gecorrigeerd door Fridericia's formule (QTcF), QTcF > 450 msec (mannen) of QTcF > 460 msec (vrouwen) bij screening.
8. Geschiedenis van immunodeficiëntieziekten of een positief HIV-testresultaat bij Screening.
9. Voorgeschiedenis van maligniteit van een orgaansysteem (anders dan gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid of in-situ baarmoederhalskanker), behandeld of onbehandeld, in de afgelopen 5 jaar na screening, ongeacht of er aanwijzingen zijn voor lokaal recidief of metastasen.
10. Donatie of verlies van 400 ml of meer bloed binnen 8 weken voorafgaand aan de dosering van de onderzoeksbehandeling.
11. Aantal bloedplaatjes ≤ LLN bij screening of baseline.
12. Geschiedenis van ongezond alcoholgebruik binnen 12 maanden voorafgaand aan de dosering van de studiebehandeling, zoals gedefinieerd door een terugkerend patroon van ofwel binge drinken (≥ 5 drankjes gedurende 2 3 uur op ≥ 5 dagen/maand) of zwaar drinken (≥ 8 drankjes/week in vrouwtjes of > 15 drankjes/week bij mannetjes). Een "drank" -definitie omvat: 12 ons 5% bier, 8 ons 7% moutlikeur, 5 ons 12% wijn of 1,5 ons 40% sterke drank.
13. Positieve alcoholscreening bij screening of baseline.
14. Geschiedenis van drugsmisbruik in de afgelopen 12 maanden of bewijs van dergelijk misbruik zoals aangegeven door de laboratoriumtest uitgevoerd tijdens Screening of Baseline, tenzij de positieve drugsscreening het gevolg is van voorgeschreven medicijngebruik dat is goedgekeurd door de onderzoeker en Novartis.
15. Klinisch significante ziekte (anders dan HI voor deelnemers in groep 2) binnen 2 weken voorafgaand aan de dosering van de onderzoeksbehandeling die de veiligheid van de deelnemer in gevaar kan brengen en/of de onderzoeksresultaten kan wijzigen, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
16. Significante glomerulaire ziekte (inclusief maar niet beperkt tot IgA-nefropathie, diabetische nefropathie, systemische lupus erythematosus, enz.) met eiwit-creatinine-ratio in de urine > 500 mg/g (56,6 mg/mmol).
17. Elke chirurgische of medische aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (behalve cholecystectomie), of die de deelnemers in gevaar kan brengen bij deelname aan het onderzoek. De onderzoeker dient deze beslissing te nemen rekening houdend met de medische geschiedenis van de deelnemer.
18. Tatoeage(s) of littekens op of nabij de injectieplaats hebben of een andere aandoening hebben die het onderzoek van de injectieplaats kan verstoren, naar de mening van de onderzoeker.

19. Onwil of onvermogen (bijv. fysiek of cognitief) om te voldoen aan studieprocedures, studiebehandeling administratie (d.w.z. injectie), of schema.

    Deelnemers met milde HI (Groep 2)

20. Aanwezigheid van een niet-gecontroleerde en klinisch significante ziekte die de onderzoeksresultaten zou kunnen beïnvloeden of die de deelnemer een onnodig risico zou geven.
21. Ernstige complicaties van leverziekte in de voorafgaande 3 maanden na screening.
22. In het verleden op enig moment een levertransplantatie hebben ondergaan.
23. Deelnemers die meer dan elke 30 dagen paracentese nodig hebben voor het beheer van ascites. Deelnemers die diuretica krijgen om ascites te behandelen, kunnen worden ingeschreven en krijgen de Child-Pugh-score toegewezen voor de mate van ascites tijdens de behandeling met diuretica. De dosis diureticum moet gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de dosering van de onderzoeksbehandeling stabiel zijn geweest.
24. Een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt hebben en/of een portacavale shunt hebben ondergaan.
25. Een acute hepatitis B- of C-infectie hebben bij de screening of een actieve infectie hebben die therapie vereist die niet zal worden voltooid vóór de screening.
26. Aanwezigheid van matige tot ernstige nierfunctiestoornis, zoals blijkt uit de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 45 ml/min/1,73 m2 op basis van MDRD berekening.
27. Hemoglobinewaarden lager dan 10,0 g/dl bij screening of baseline.
28. encefalopathie graad 3 of erger hebben binnen 28 dagen voorafgaand aan de dosering van de onderzoeksbehandeling.
29. Heb primaire biliaire cholangitis of galwegobstructie.
30. Geschiedenis van gastro-intestinale bloedingen in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de screening.

31. Klinisch significante abnormale bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumevaluaties die niet consistent zijn met een bekende leverziekte.

    Gezonde controle deelnemers (Groep 1)

32. Elke afzonderlijke parameter van alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), gammaglutamyltransferase (GGT) of alkalische fosfatase (ALP) die hoger is dan 1,2 x de bovengrens van normaal (ULN), totaal bilirubine ≥ 1,5 x ULN, of een andere verhoging boven ULN van meer dan één parameter van ALT, AST, GGT, ALP of totaal bilirubine bij screening of baseline.
33. Hemoglobinewaarden meer dan 10% onder LLN bij screening of baseline.
34. Deelnemers waarvan bekend is dat ze het syndroom van Gilbert hebben.
35. Chronische hepatitis B- of hepatitis C-infectie. Een positieve HBsAg-test, of als standaard lokale praktijk, een positieve hepatitis B-viruskernantigeentest, is een uitsluiting. Bij deelnemers met een positieve hepatitis C-virus (HCV) antilichamen (Ab) -test moeten de HCV-ribonucleïnezuur (RNA) -niveaus worden gemeten. Deelnemers met positief (detecteerbaar) HCV-RNA moeten worden uitgesloten.
36. Medicijnen gebruiken die verboden zijn bij de onderzoeksbehandeling (zie paragraaf 6.2.2 voor aanvullende informatie over verboden medicatie) of kruidensupplementen, voorgeschreven medicinaal gebruik van cannabis/marihuana, binnen 14 dagen voorafgaand aan de dosering van de onderzoeksbehandeling.
37. Verminderde nierfunctie zoals aangegeven door klinisch significant abnormale creatinine- of bloedureumstikstof- en/of ureumwaarden, of abnormale urinaire bestanddelen bij screening en/of baseline.