Badanie oceniające farmakokinetykę produktu Pelacarsen (TQJ230) u uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z dobranymi zdrowymi uczestnikami

Kryteria przyjęcia:

Wszyscy uczestnicy

1. Przed udziałem w badaniu należy uzyskać podpisaną świadomą zgodę.
2. Potencjalni uczestnicy płci męskiej i nierodzącej dzieci, w wieku od 18 do 75 lat (włącznie), podczas badania przesiewowego.
3. Aby wziąć udział w badaniu, uczestnicy muszą ważyć co najmniej 50 kg, a podczas badania przesiewowego BMI musi mieścić się w przedziale 18,0–38,0 kg/m2.
4. Umiejętność dobrej komunikacji z badaczem, zrozumienia i przestrzegania wymagań badania.

5. Musi być osobą niepalącą lub wyrazić zgodę na palenie nie więcej niż 5 papierosów (lub ekwiwalentu) dziennie od badania przesiewowego do zakończenia badania.

   Uczestnicy z łagodną postacią HI (grupa 2)

6. Uczestnicy muszą mieć wcześniejszą diagnozę marskości wątroby i łagodnej HI zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh z wynikiem 5-6 włącznie (Klasa A)
7. Stan kliniczny uczestników był stabilny i nie wystąpiło pogorszenie o więcej niż 1 punkt w skali Childa-Pugha w ciągu 1 miesiąca przed podaniem dawki badanego leku.

8. Parametry życiowe w pozycji siedzącej muszą mieścić się w następujących zakresach podczas badania przesiewowego i linii bazowej:

   • Temperatura ciała od 35,0 do 37,5°C włącznie;
   • Skurczowe ciśnienie krwi od 100 do 159 mmHg włącznie;
   • Rozkurczowe ciśnienie krwi od 60 do 109 mmHg włącznie;
   • Tętno od 45 do 99 uderzeń na minutę włącznie.

9. Uczestnicy z innymi stabilnymi zaburzeniami medycznymi, takimi jak kontrolowana cukrzyca, hiperlipidemia, niedoczynność tarczycy itp., mogą się kwalifikować, o ile zostaną uznani za odpowiednich do włączenia, zgodnie z ustaleniami badacza na podstawie wywiadu medycznego, badania fizykalnego, EKG i klinicznych testów laboratoryjnych podczas badania przesiewowego .

   Zdrowi uczestnicy kontrolni (Grupa 1)

10. Każdy uczestnik musi dopasować 1:1 pod względem płci, wieku (± 10 lat) i masy ciała (± 15%) do uczestnika z łagodnym HI.

11. Parametry życiowe w pozycji siedzącej muszą mieścić się w następujących zakresach podczas badania przesiewowego i linii bazowej:

    • Temperatura ciała od 35,0 do 37,5°C włącznie;
    • Skurczowe ciśnienie krwi od 89 do 139 mmHg włącznie;
    • Rozkurczowe ciśnienie krwi od 50 do 89 mmHg włącznie;
    • Tętno od 45 do 90 uderzeń na minutę włącznie.
12. Uczestnicy muszą być w dobrym stanie zdrowia, zgodnie z historią choroby, badaniem fizykalnym, EKG i klinicznymi testami laboratoryjnymi podczas badania przesiewowego.

Kryteria wyłączenia:

Wszyscy uczestnicy

1. Stosowanie innych badanych leków w ciągu 5 okresów półtrwania lub 30 dni przed podaniem dawki badanego leku, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
2. Historia nadwrażliwości na badany lek lub jego substancje pomocnicze lub na leki o podobnych klasach chemicznych.
3. Leczenie dowolnym oligonukleotydem (z wyjątkiem szczepionek przeciwko COVID 19) lub SiRNA w ciągu 9 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
4. Uczestnicy, którzy otrzymali jakiekolwiek szczepienie przeciwko COVID-19 i/lub nie ukończyli pełnego schematu szczepień przeciwko COVID-19 w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym.
5. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku objawy naczynioruchowe) lub przebyli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez), całkowitą histerektomię lub obustronne podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.
6. Aktywni seksualnie mężczyźni, którzy nie chcą używać prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania badanego leku i przez 16 tygodni po jego zakończeniu. Prezerwatywa jest wymagana dla wszystkich aktywnych seksualnie uczestników płci męskiej, aby uniemożliwić im spłodzenie dziecka ORAZ aby zapobiec dostarczaniu badanego leku poprzez płyn nasienny do partnera. Ponadto uczestnicy płci męskiej nie mogą oddawać nasienia przez okres określony powyżej.
7. Znana historia lub aktualne klinicznie istotne zaburzenia rytmu, wydłużony odstęp QT w wywiadzie skorygowany wzorem Fridericia (QTcF), QTcF > 450 ms (mężczyźni) lub QTcF > 460 ms (kobiety) podczas badania przesiewowego.
8. Historia chorób związanych z niedoborem odporności lub pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego.
9. Historia nowotworu dowolnego układu narządów (innego niż miejscowy rak podstawnokomórkowy skóry lub rak szyjki macicy in situ), leczonego lub nieleczonego, w ciągu ostatnich 5 lat badania przesiewowego, niezależnie od tego, czy istnieją dowody na wznowę miejscową lub przerzuty.
10. Oddanie lub utrata 400 ml lub więcej krwi w ciągu 8 tygodni przed podaniem dawki badanego leku.
11. Liczba płytek krwi ≤ DGN podczas badania przesiewowego lub na początku badania.
12. Historia niezdrowego spożywania alkoholu w ciągu 12 miesięcy przed podaniem dawki badanego leku, określona jako powtarzający się schemat upijania się (≥ 5 drinków w ciągu 2 3 godzin przez ≥ 5 dni/miesiąc) lub intensywnego picia (≥ 8 drinków/tydzień w kobiety lub > 15 drinków/tydzień u mężczyzn). Definicja „napoju” obejmuje: 12 uncji 5% piwa, 8 uncji 7% likieru słodowego, 5 uncji 12% wina lub 1,5 uncji 40% spirytusu.
13. Dodatni test na zawartość alkoholu w badaniu przesiewowym lub na linii bazowej.
14. Historia nadużywania narkotyków w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub dowody takiego nadużywania wskazane w teście laboratoryjnym przeprowadzonym podczas badania przesiewowego lub linii bazowej, chyba że pozytywny wynik testu na obecność narkotyków wynika z używania leków na receptę, które zostały zatwierdzone przez badacza i firmę Novartis.
15. Klinicznie istotna choroba (inna niż zawał serca u uczestników z grupy 2) w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki badanego leku, która może zagrozić bezpieczeństwu uczestnika i/lub zmienić wyniki badania w ocenie badacza.
16. Istotna choroba kłębuszków nerkowych (w tym między innymi nefropatia IgA, nefropatia cukrzycowa, toczeń rumieniowaty układowy itp.) ze stosunkiem białka do kreatyniny w moczu > 500 mg/g (56,6 mg/mmol).
17. Jakikolwiek stan chirurgiczny lub medyczny, który może znacząco zmienić wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków (z wyjątkiem cholecystektomii) lub który może zagrozić uczestnikom w przypadku udziału w badaniu. Badacz powinien dokonać tego ustalenia, biorąc pod uwagę historię medyczną uczestnika.
18. Mieć tatuaż(y) lub blizny w miejscu wstrzyknięcia lub w jego pobliżu lub jakikolwiek inny stan, który może przeszkadzać w badaniu miejsca wstrzyknięcia, w opinii badacza.

19. Niechęć lub niemożność (np. fizyczne lub poznawcze) w celu przestrzegania procedur badawczych, podawania badanego leku (tj. zastrzyk) lub harmonogram.

    Uczestnicy z łagodną postacią HI (grupa 2)

20. Obecność jakiejkolwiek niekontrolowanej i istotnej klinicznie choroby, która mogłaby wpłynąć na wynik badania lub narazić uczestnika na nadmierne ryzyko.
21. Ciężkie powikłania choroby wątroby w ciągu ostatnich 3 miesięcy od badania przesiewowego.
22. Otrzymali przeszczep wątroby w dowolnym momencie w przeszłości.
23. Uczestnicy wymagający paracentezy częściej niż co 30 dni w leczeniu wodobrzusza. Uczestnicy, którzy otrzymują leki moczopędne w celu opanowania wodobrzusza, mogą zostać zarejestrowani i otrzymają wynik w skali Child-Pugh dla stopnia wodobrzusza podczas leczenia moczopędnego. Dawka leku moczopędnego musi być stabilna przez co najmniej 14 dni przed podaniem dawki badanego leku.
24. Mają przezszyjne wewnątrzwątrobowe przecieki wrotno-systemowe i/lub przeszły przeciek wrotno-kawalny.
25. Masz ostrą infekcję wirusem zapalenia wątroby typu B lub C podczas badania przesiewowego lub aktywną infekcję wymagającą leczenia, które nie zostanie zakończone przed badaniem przesiewowym.
26. Obecność umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności nerek, na co wskazuje szacowana szybkość przesączania kłębuszkowego < 45 ml/min/1,73 m2 na podstawie obliczeń MDRD.
27. Stężenie hemoglobiny poniżej 10,0 g/dl podczas badania przesiewowego lub linii podstawowej.
28. Mieć encefalopatię stopnia 3 lub gorszego w ciągu 28 dni przed podaniem dawki badanego leku.
29. Mają pierwotne zapalenie dróg żółciowych lub niedrożność dróg żółciowych.
30. Historia krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

31. Klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki badania fizykalnego lub klinicznych ocen laboratoryjnych, które nie są zgodne ze znaną chorobą wątroby.

    Zdrowi uczestnicy kontrolni (Grupa 1)

32. Dowolny pojedynczy parametr aminotransferazy alaninowej (ALT), aminotransferazy asparaginianowej (AST), gamma-glutamylotransferazy (GGT) lub fosfatazy alkalicznej (ALP) przekraczający 1,2 x górna granica normy (GGN), bilirubina całkowita ≥ 1,5 x GGN lub jakikolwiek podwyższenie powyżej GGN więcej niż jednego parametru ALT, AST, GGT, ALP lub bilirubiny całkowitej podczas badania przesiewowego lub na początku badania.
33. Stężenie hemoglobiny o ponad 10% poniżej dolnej granicy normy podczas badania przesiewowego lub linii bazowej.
34. Uczestnicy, o których wiadomo, że mają zespół Gilberta.
35. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Wyklucza się dodatni wynik testu HBsAg lub, jeśli jest to standardowa praktyka lokalna, dodatni wynik testu antygenu rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B. Uczestnicy z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał (Ab) wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) powinni mieć zmierzony poziom kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV. Uczestnicy z dodatnim (wykrywalnym) RNA HCV powinni zostać wykluczeni.
36. Czy przyjmuje leki zabronione w ramach badanego leku (patrz sekcja 6.2.2, aby uzyskać dodatkowe informacje na temat zabronionych leków) lub ziołowe suplementy, przepisuje medyczne zastosowanie konopi indyjskich/marihuany w ciągu 14 dni przed podaniem dawki badanego leku.
37. Upośledzona czynność nerek, na co wskazują klinicznie istotne nieprawidłowe wartości kreatyniny lub azotu mocznikowego i (lub) mocznika we krwi, lub nieprawidłowe składniki moczu w badaniu przesiewowym i (lub) wyjściowym.