Undersøgelse for at vurdere farmakokinetikken af ​​Pelacarsen (TQJ230) hos deltagere med let nedsat leverfunktion sammenlignet med matchede raske deltagere

Inklusionskriterier:

Alle deltagere

1. Underskrevet informeret samtykke skal indhentes inden deltagelse i undersøgelsen.
2. Mandlige og ikke-fødende potentielle kvindelige deltagere i alderen 18 til 75 år (inklusive), ved screening.
3. Deltagerne skal veje mindst 50 kg for at deltage i undersøgelsen og skal have et BMI inden for området 18,0 - 38,0 kg/m2 ved screening.
4. Evne til at kommunikere godt med investigator, at forstå og overholde undersøgelsens krav.

5. Skal være ikke-ryger eller acceptere at ryge ikke mere end 5 cigaretter (eller tilsvarende) om dagen fra screening til undersøgelsens afslutning.

   Deltagere med mild HI (Gruppe 2)

6. Deltagerne skal have en forudgående diagnose af levercirrhose og mild HI som defineret af Child Pugh-klassifikationen med en score på 5-6 inklusive (Klasse A)
7. Deltagerne har været klinisk stabile og havde ingen forværring på mere end 1 point i Child Pugh-score inden for 1 måned før dosering af undersøgelsesbehandling.

8. Siddende vitale tegn skal være inden for følgende områder ved screening og baseline:

   • Kropstemperatur mellem 35,0 og 37,5°C, inklusive;
   • Systolisk blodtryk mellem 100 og 159 mmHg, inklusive;
   • Diastolisk blodtryk mellem 60 og 109 mmHg, inklusive;
   • Pulsfrekvens mellem 45 - 99 bpm, inklusive.

9. Deltagere med andre stabile medicinske lidelser såsom kontrolleret diabetes, hyperlipidæmi, hypothyroidisme osv. kan være berettigede, så længe de anses for passende til tilmelding som bestemt af investigator ved sygehistorie, fysisk undersøgelse, EKG og kliniske laboratorietests ved screening .

   Sunde kontroldeltagere (gruppe 1)

10. Hver deltager skal matche 1:1 i køn, alder (± 10 år) og kropsvægt (± 15%) til en deltager med mild HI.

11. Siddende vitale tegn skal være inden for følgende områder ved screening og baseline:

    • Kropstemperatur mellem 35,0 og 37,5°C, inklusive;
    • Systolisk blodtryk mellem 89 og 139 mmHg, inklusive;
    • Diastolisk blodtryk mellem 50 og 89 mmHg, inklusive;
    • Pulsfrekvens mellem 45 og 90 bpm, inklusive.
12. Deltagerne skal være ved godt helbred som bestemt af sygehistorie, fysisk undersøgelse, EKG og kliniske laboratorietests ved screening.

Ekskluderingskriterier:

Alle deltagere

1. Brug af andre forsøgslægemidler inden for 5 halveringstider eller 30 dage før dosering af undersøgelsesbehandlingen, alt efter hvad der er længst.
2. Anamnese med overfølsomhed over for undersøgelsesbehandlingen eller dens hjælpestoffer eller over for lægemidler af lignende kemiske klasser.
3. Behandling med ethvert oligonukleotid (med undtagelse for COVID 19-vacciner) eller SiRNA inden for 9 måneder før screening.
4. Deltagere, der har modtaget nogen COVID-19-vaccination og/eller ikke har fuldført deres fulde COVID-19-vaccinationsregime inden for 14 dage før screening.
5. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alderssvarende anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering mindst 6 uger før den første dosis. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
6. Seksuelt aktive mænd, der ikke er villige til at bruge kondom under samleje, mens de tager undersøgelsesbehandling og i 16 uger efter at have stoppet undersøgelsesbehandlingen. Et kondom er påkrævet for alle seksuelt aktive mandlige deltagere for at forhindre dem i at blive far til et barn OG for at forhindre levering af undersøgelsesbehandling via sædvæske til deres partner. Derudover må mandlige deltagere ikke donere sæd i det ovenfor angivne tidsrum.
7. Kendt historie med eller aktuelle klinisk signifikante arytmier, historie med forlænget QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF), QTcF > 450 msek (mænd) eller QTcF > 460 msek (hun) ved screening.
8. Anamnese med immundefektsygdomme eller have et positivt HIV-testresultat ved screening.
9. Anamnese med malignitet i ethvert organsystem (bortset fra lokaliseret basalcellekarcinom i huden eller in-situ livmoderhalskræft), behandlet eller ubehandlet, inden for de seneste 5 år efter screening, uanset om der er tegn på lokalt tilbagefald eller metastaser.
10. Donation eller tab af 400 ml eller mere blod inden for 8 uger før dosering af undersøgelsesbehandling.
11. Blodpladeantal ≤ LLN ved screening eller baseline.
12. Anamnese med usund alkoholbrug inden for 12 måneder før dosering af undersøgelsesbehandling, som defineret ved et tilbagevendende mønster af enten binge drinking (≥ 5 drinks i løbet af 2 3 timer på ≥ 5 dage/måned) eller tungt alkoholforbrug (≥ 8 drinks/uge i kvinder eller > 15 drinks/uge hos mænd). En "drikke" definition omfatter: 12 ounces 5% øl, 8 ounces 7% maltvæske, 5 ounces 12% vin eller 1,5 ounces 40% spiritus.
13. Positiv alkoholscreening ved screening eller baseline.
14. Anamnese med stofmisbrug inden for de sidste 12 måneder eller bevis for sådant misbrug som angivet af laboratorieanalysen udført under screening eller baseline, medmindre den positive lægemiddelscreening skyldes receptpligtig medicinbrug, som er godkendt af investigator og Novartis.
15. Klinisk signifikant sygdom (andre end HI for deltagere i gruppe 2) inden for 2 uger før dosering af undersøgelsesbehandling, der kan bringe deltagerens sikkerhed i fare og/eller ændre undersøgelsesresultaterne som vurderet af investigator.
16. Signifikant glomerulær sygdom (herunder, men ikke begrænset til IgA nefropati, diabetisk nefropati, systemisk lupus erythematosus, etc.) med protein-kreatinin ratio i urinen > 500 mg/g (56,6 mg/mmol).
17. Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, som væsentligt kan ændre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler (bortset fra kolecystektomi), eller som kan bringe deltagerne i fare i tilfælde af deltagelse i undersøgelsen. Investigatoren bør træffe denne afgørelse under hensyntagen til deltagerens sygehistorie.
18. Har tatovering(er) eller ardannelse på eller i nærheden af ​​injektionsstedet eller enhver anden tilstand, der kan interferere med undersøgelsen af ​​injektionsstedet, efter investigatorens mening.

19. Uvilje eller manglende evne (f.eks. fysisk eller kognitiv) for at overholde undersøgelsesprocedurer, administration af studiebehandling (dvs. injektion) eller tidsplan.

    Deltagere med mild HI (Gruppe 2)

20. Tilstedeværelse af enhver ikke-kontrolleret og klinisk signifikant sygdom, der kunne påvirke undersøgelsesresultatet, eller som ville sætte deltageren i unødig risiko.
21. Alvorlige komplikationer af leversygdom inden for de foregående 3 måneder efter screening.
22. Har modtaget levertransplantation på noget tidligere tidspunkt.
23. Deltagere, der kræver paracentese mere end hver 30. dag til behandling af ascites. Deltagere, der får diuretika for at håndtere ascites, kan tilmeldes og vil blive tildelt Child Pugh-score for graden af ​​ascites, mens de er i behandling med diuretika. Diuretikadosis skal have været stabil i mindst 14 dage før dosering af undersøgelsesbehandlingen.
24. Har transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt og/eller har gennemgået portacaval shunting.
25. Har akut hepatitis B- eller C-infektion ved screening eller aktiv infektion, der kræver behandling, som ikke vil blive afsluttet før screening.
26. Tilstedeværelse af moderat til svær nedsat nyrefunktion som angivet ved estimeret glomerulær filtrationshastighed < 45 ml/min/1,73 m2 baseret på MDRD-beregning.
27. Hæmoglobinniveauer under 10,0 g/dL ved screening eller baseline.
28. Har encefalopati Grad 3 eller værre inden for 28 dage før dosering af undersøgelsesbehandling.
29. Har primær biliær kolangitis eller galdeobstruktion.
30. Anamnese med gastrointestinal blødning inden for de seneste 3 måneder før screening.

31. Klinisk signifikante abnorme fund ved fysisk undersøgelse eller kliniske laboratorieevalueringer, der ikke stemmer overens med kendt leversygdom.

    Sunde kontroldeltagere (gruppe 1)

32. Enhver enkelt parameter for alanin aminotransferase (ALT), aspartat aminotransferase (AST), gamma glutamyl-transferase (GGT) eller alkalisk phosphatase (ALP), der overstiger 1,2 x øvre normalgrænse (ULN), total bilirubin ≥ 1,5 x ULN eller enhver forhøjelse over ULN på mere end én parameter for ALT, AST, GGT, ALP eller total bilirubin ved screening eller baseline.
33. Hæmoglobinniveauer mere end 10 % under LLN ved screening eller baseline.
34. Deltagere kendt for at have Gilberts syndrom.
35. Kronisk hepatitis B eller hepatitis C infektion. En positiv HBsAg-test, eller hvis standard lokal praksis, en positiv hepatitis B-virus kerne-antigentest, er en udelukkelse. Deltagere med en positiv test for hepatitis C-virus (HCV) antistoffer (Ab) skal have målt HCV-ribonukleinsyre-niveauer (RNA). Deltagere med positivt (påviselig) HCV RNA bør udelukkes.
36. Tager medicin, der er forbudt med undersøgelsesbehandlingen (se afsnit 6.2.2 for yderligere detaljer om forbudt medicin) eller naturlægemidler, ordineret medicinsk brug af cannabis/marihuana, inden for 14 dage før dosering af undersøgelsesbehandling.
37. Nedsat nyrefunktion som indikeret af klinisk signifikant unormale kreatinin- eller urinstofnitrogen- og/eller urinstofværdier i blodet eller unormale urinbestanddele ved screening og/eller baseline.