Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik von Pelacarsen (TQJ230) bei Teilnehmern mit leichter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu passenden gesunden Teilnehmern

Einschlusskriterien:

Alle Teilnehmer

1. Vor der Teilnahme an der Studie muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden.
2. Männliche und nicht gebärfähige weibliche Teilnehmer im Alter von 18 bis 75 Jahren (einschließlich) beim Screening.
3. Die Teilnehmer müssen mindestens 50 kg wiegen, um an der Studie teilnehmen zu können, und beim Screening einen BMI im Bereich von 18,0 bis 38,0 kg/m2 aufweisen.
4. Fähigkeit, gut mit dem Prüfarzt zu kommunizieren, die Anforderungen der Studie zu verstehen und einzuhalten.

5. Muss Nichtraucher sein oder zustimmen, nicht mehr als 5 Zigaretten (oder gleichwertig) pro Tag vom Screening bis zum Studienabschluss zu rauchen.

   Teilnehmer mit leichter HI (Gruppe 2)

6. Die Teilnehmer müssen eine vorherige Diagnose einer Leberzirrhose und einer leichten HI gemäß der Child-Pugh-Klassifikation mit einer Punktzahl von 5-6 einschließlich (Klasse A) haben.
7. Die Teilnehmer waren klinisch stabil und hatten keine Verschlechterung des Child-Pugh-Scores um mehr als 1 Punkt innerhalb von 1 Monat vor der Verabreichung der Studienbehandlung.

8. Die Vitalfunktionen im Sitzen müssen beim Screening und bei Baseline innerhalb der folgenden Bereiche liegen:

   • Körpertemperatur zwischen 35,0 und 37,5 °C einschließlich;
   • Systolischer Blutdruck zwischen 100 und 159 mmHg einschließlich;
   • Diastolischer Blutdruck zwischen 60 und 109 mmHg einschließlich;
   • Pulsfrequenz zwischen 45 - 99 bpm, inklusive.

9. Teilnehmer mit anderen stabilen Erkrankungen wie kontrolliertem Diabetes, Hyperlipidämie, Hypothyreose usw. können berechtigt sein, solange sie als geeignet für die Einschreibung angesehen werden, wie vom Prüfarzt anhand der Krankengeschichte, der körperlichen Untersuchung, des EKG und der klinischen Labortests beim Screening festgestellt .

   Gesunde Kontrollteilnehmer (Gruppe 1)

10. Jeder Teilnehmer muss hinsichtlich Geschlecht, Alter (± 10 Jahre) und Körpergewicht (± 15 %) 1:1 mit einem Teilnehmer mit leichter HI übereinstimmen.

11. Die Vitalfunktionen im Sitzen müssen beim Screening und bei Baseline innerhalb der folgenden Bereiche liegen:

    • Körpertemperatur zwischen 35,0 und 37,5 °C einschließlich;
    • Systolischer Blutdruck zwischen 89 und 139 mmHg einschließlich;
    • Diastolischer Blutdruck zwischen 50 und 89 mmHg einschließlich;
    • Pulsfrequenz zwischen 45 bis 90 bpm, einschließlich.
12. Die Teilnehmer müssen bei guter Gesundheit sein, wie durch Anamnese, körperliche Untersuchung, EKG und klinische Labortests beim Screening festgestellt.

Ausschlusskriterien:

Alle Teilnehmer

1. Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 30 Tagen vor der Dosierung der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
2. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder seine Hilfsstoffe oder gegen Arzneimittel ähnlicher chemischer Klassen.
3. Behandlung mit einem beliebigen Oligonukleotid (mit Ausnahme von COVID-19-Impfstoffen) oder SiRNA innerhalb von 9 Monaten vor dem Screening.
4. Teilnehmer, die eine COVID-19-Impfung erhalten haben und/oder ihr vollständiges COVID-19-Impfschema nicht innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening abgeschlossen haben.
5. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechende Vorgeschichte mit vasomotorischen Symptomen) oder mindestens 6 Wochen vor der ersten Dosis eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder bilaterale Tubenligatur hatten. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
6. Sexuell aktive Männer, die nicht bereit sind, während der Einnahme des Studienmedikaments und für 16 Wochen nach Beendigung des Studienmedikaments beim Geschlechtsverkehr ein Kondom zu verwenden. Ein Kondom ist für alle sexuell aktiven männlichen Teilnehmer erforderlich, um zu verhindern, dass sie ein Kind zeugen UND um zu verhindern, dass das Studienmedikament über die Samenflüssigkeit an ihren Partner abgegeben wird. Darüber hinaus dürfen männliche Teilnehmer für den oben genannten Zeitraum kein Sperma spenden.
7. Bekannte oder aktuelle klinisch signifikante Arrhythmien in der Vorgeschichte, verlängertes QT-Intervall in der Vorgeschichte, korrigiert durch die Fridericia-Formel (QTcF), QTcF > 450 ms (Männer) oder QTcF > 460 ms (Frauen) beim Screening.
8. Vorgeschichte von Immunschwächekrankheiten oder positives HIV-Testergebnis beim Screening.
9. Anamnestische Malignität eines beliebigen Organsystems (außer lokalisiertem Basalzellkarzinom der Haut oder In-situ-Zervixkarzinom), behandelt oder unbehandelt, innerhalb der letzten 5 Jahre des Screenings, unabhängig davon, ob es Hinweise auf ein lokales Rezidiv oder Metastasen gibt.
10. Spende oder Verlust von 400 ml oder mehr Blut innerhalb von 8 Wochen vor Verabreichung der Studienbehandlung.
11. Thrombozytenzahl ≤ LLN beim Screening oder Baseline.
12. Vorgeschichte von ungesundem Alkoholkonsum innerhalb von 12 Monaten vor der Verabreichung des Studienmedikaments, definiert durch ein wiederkehrendes Muster von entweder Rauschtrinken (≥ 5 Getränke über 2 3 Stunden an ≥ 5 Tagen/Monat) oder starkem Alkoholkonsum (≥ 8 Getränke/Woche in Frauen oder > 15 Getränke/Woche bei Männern). Eine „Getränk“-Definition umfasst: 12 Unzen 5 % Bier, 8 Unzen 7 % Malzlikör, 5 Unzen 12 % Wein oder 1,5 Unzen 40 % Spirituosen.
13. Positiver Alkoholtest beim Screening oder Baseline.
14. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 12 Monate oder Hinweise auf einen solchen Missbrauch, wie durch den während des Screenings oder der Baseline durchgeführten Labortest angezeigt, es sei denn, der positive Drogenscreening ist auf den Gebrauch verschreibungspflichtiger Medikamente zurückzuführen, der vom Prüfarzt und Novartis genehmigt wurde.
15. Klinisch signifikante Erkrankung (außer HI für Teilnehmer in Gruppe 2) innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung der Studienbehandlung, die die Sicherheit des Teilnehmers gefährden und/oder die Studienergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes verändern kann.
16. Signifikante glomeruläre Erkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf IgA-Nephropathie, diabetische Nephropathie, systemischer Lupus erythematodes usw.) mit einem Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin > 500 mg/g (56,6 mg/mmol).
17. Jeder chirurgische oder medizinische Zustand, der die Aufnahme, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich verändern könnte (mit Ausnahme der Cholezystektomie) oder der die Teilnehmer im Falle einer Teilnahme an der Studie gefährden könnte. Der Prüfarzt sollte diese Entscheidung unter Berücksichtigung der Krankengeschichte des Teilnehmers treffen.
18. Tätowierung(en) oder Narben an oder in der Nähe der Injektionsstelle oder andere Erkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Untersuchung der Injektionsstelle beeinträchtigen könnten.

19. Unwillen oder Unvermögen (z. körperlich oder kognitiv) zur Einhaltung der Studienverfahren, Verabreichung der Studienbehandlung (d. h. Injektion) oder Zeitplan.

    Teilnehmer mit leichter HI (Gruppe 2)

20. Vorhandensein einer nicht kontrollierten und klinisch signifikanten Krankheit, die das Studienergebnis beeinflussen könnte oder die den Teilnehmer einem übermäßigen Risiko aussetzen würde.
21. Schwere Komplikationen einer Lebererkrankung innerhalb der letzten 3 Monate des Screenings.
22. Haben zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit eine Lebertransplantation erhalten.
23. Teilnehmer, die mehr als alle 30 Tage eine Parazentese zur Behandlung von Aszites benötigen. Teilnehmer, die Diuretika zur Behandlung von Aszites erhalten, können aufgenommen werden und erhalten den Child-Pugh-Score für den Aszitesgrad während der Behandlung mit Diuretika. Die Dosis des Diuretikums muss mindestens 14 Tage vor Verabreichung des Studienmedikaments stabil gewesen sein.
24. einen transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunt haben und/oder sich einem portokavalen Shunt unterzogen haben.
25. Haben Sie eine akute Hepatitis B- oder C-Infektion beim Screening oder eine aktive Infektion, die eine Therapie erfordert, die vor dem Screening nicht abgeschlossen wird.
26. Vorhandensein einer mäßigen bis schweren Nierenfunktionsstörung, angezeigt durch die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 45 ml/min/1,73 m2 basierend auf MDRD-Berechnung.
27. Hämoglobinwerte unter 10,0 g/dL beim Screening oder Baseline.
28. Enzephalopathie Grad 3 oder schlechter innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung.
29. Haben Sie eine primäre biliäre Cholangitis oder eine biliäre Obstruktion.
30. Vorgeschichte von gastrointestinalen Blutungen innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Screening.

31. Klinisch signifikante abnorme Befunde bei der körperlichen Untersuchung oder klinischen Laboruntersuchungen, die nicht mit einer bekannten Lebererkrankung übereinstimmen.

    Gesunde Kontrollteilnehmer (Gruppe 1)

32. Jeder einzelne Parameter von Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) oder alkalischer Phosphatase (ALP), der das 1,2-fache der Obergrenze des Normalwerts (ULN), Gesamtbilirubin ≥ 1,5-fach ULN oder irgendetwas überschreitet Erhöhung über ULN von mehr als einem Parameter von ALT, AST, GGT, ALP oder Gesamtbilirubin beim Screening oder Baseline.
33. Hämoglobinwerte mehr als 10 % unter LLN beim Screening oder Baseline.
34. Teilnehmer, von denen bekannt ist, dass sie das Gilbert-Syndrom haben.
35. Chronische Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion. Ein positiver HBsAg-Test oder, falls örtlich üblich, ein positiver Hepatitis-B-Virus-Core-Antigen-Test ist ein Ausschluss. Bei Teilnehmern mit einem positiven Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper (Ab)-Test sollten die HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Spiegel gemessen werden. Teilnehmer mit positiver (nachweisbarer) HCV-RNA sollten ausgeschlossen werden.
36. Einnahme von Medikamenten, die mit der Studienbehandlung verboten sind (siehe Abschnitt 6.2.2 für weitere Einzelheiten zu verbotenen Medikamenten) oder Kräuterergänzungen, vorgeschriebene medizinische Verwendung von Cannabis/Marihuana, innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung.
37. Eingeschränkte Nierenfunktion, angezeigt durch klinisch signifikant abnormale Kreatinin- oder Blutharnstoff-Stickstoff- und/oder Harnstoffwerte oder abnormale Urinbestandteile beim Screening und/oder bei Studienbeginn.