Studie för att bedöma farmakokinetiken för Pelacarsen (TQJ230) hos deltagare med lätt nedsatt leverfunktion jämfört med matchade friska deltagare

Inklusionskriterier:

Alla deltagare

1. Undertecknat informerat samtycke måste erhållas innan deltagande i studien.
2. Manliga och icke-barnfödande potentiella kvinnliga deltagare, 18 till 75 år (inklusive), vid screening.
3. Deltagarna måste väga minst 50 kg för att delta i studien och måste ha ett BMI inom intervallet 18,0 - 38,0 kg/m2 vid screening.
4. Förmåga att kommunicera väl med utredaren, att förstå och följa studiens krav.

5. Måste vara icke-rökare eller samtycka till att röka högst 5 cigaretter (eller motsvarande) per dag från screening tills studien är klar.

   Deltagare med mild HI (Grupp 2)

6. Deltagarna måste ha en tidigare diagnos av levercirros och mild HI enligt definitionen av Child Pugh-klassificeringen med en poäng på 5-6, inklusive (klass A)
7. Deltagarna har varit kliniskt stabila och hade ingen försämring på mer än 1 poäng i Child Pugh-poäng inom 1 månad före dosering av studiebehandling.

8. Sittande vitala tecken måste vara inom följande intervall vid screening och baslinje:

   • Kroppstemperatur mellan 35,0 och 37,5°C, inklusive;
   • Systoliskt blodtryck mellan 100 och 159 mmHg, inklusive;
   • Diastoliskt blodtryck mellan 60 och 109 mmHg, inklusive;
   • Pulsfrekvens mellan 45 - 99 bpm, inklusive.

9. Deltagare med andra stabila medicinska störningar såsom kontrollerad diabetes, hyperlipidemi, hypotyreos, etc., kan vara berättigade så länge de anses lämpliga för inskrivning som fastställts av utredaren genom medicinsk historia, fysisk undersökning, EKG och kliniska laboratorietester vid screening .

   Friska kontrolldeltagare (Grupp 1)

10. Varje deltagare måste matcha 1:1 i kön, ålder (± 10 år) och kroppsvikt (± 15%) till en deltagare med mild HI.

11. Sittande vitala tecken måste vara inom följande intervall vid screening och baslinje:

    • Kroppstemperatur mellan 35,0 och 37,5°C, inklusive;
    • Systoliskt blodtryck mellan 89 och 139 mmHg, inklusive;
    • Diastoliskt blodtryck mellan 50 och 89 mmHg, inklusive;
    • Pulsfrekvens mellan 45 och 90 slag per minut, inklusive.
12. Deltagarna måste vara vid god hälsa enligt medicinsk historia, fysisk undersökning, EKG och kliniska laboratorietester vid screening.

Exklusions kriterier:

Alla deltagare

1. Användning av andra prövningsläkemedel inom 5 halveringstider eller 30 dagar före dosering av studiebehandlingen, beroende på vilket som är längst.
2. Anamnes med överkänslighet mot studiebehandlingen eller dess hjälpämnen eller mot läkemedel av liknande kemiska klasser.
3. Behandling med valfri oligonukleotid (med undantag för COVID 19-vacciner) eller SiRNA inom 9 månader före screening.
4. Deltagare som fått någon covid-19-vaccination och/eller inte har fullföljt sin fullständiga covid-19-vaccination inom 14 dagar före screening.
5. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. åldersanpassad historia av vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering minst 6 veckor före den första dosen. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
6. Sexuellt aktiva män som inte vill använda kondom under samlag under studiebehandling och i 16 veckor efter avslutad studiebehandling. En kondom krävs för alla sexuellt aktiva manliga deltagare för att förhindra att de blir far till ett barn OCH för att förhindra leverans av studiebehandling via sädesvätska till sin partner. Dessutom får manliga deltagare inte donera spermier under den tidsperiod som anges ovan.
7. Känd historia av, eller aktuella kliniskt signifikanta arytmier, historia av förlängt QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF), QTcF > 450 ms (män) eller QTcF > 460 ms (kvinnor) vid screening.
8. Historik av immunbristsjukdomar eller ha ett positivt HIV-testresultat vid screening.
9. Historik av malignitet i något organsystem (annat än lokaliserat basalcellscancer i huden eller in-situ livmoderhalscancer), behandlad eller obehandlad, under de senaste 5 åren av screening, oavsett om det finns tecken på lokalt återfall eller metastaser.
10. Donation eller förlust av 400 ml eller mer blod inom 8 veckor före dosering av studiebehandling.
11. Trombocytantal ≤ LLN vid screening eller baslinje.
12. Historik av ohälsosam alkoholanvändning inom 12 månader före dosering av studiebehandlingen, definierad av ett återkommande mönster av antingen hetsätande (≥ 5 drinkar under 2 3 timmar på ≥ 5 dagar/månad) eller tungt drickande (≥ 8 drinkar/vecka i kvinnor eller > 15 drinkar/vecka hos män). En definition av "dryck" inkluderar: 12 uns 5% öl, 8 uns 7% maltsprit, 5 uns 12% vin eller 1,5 uns 40% sprit.
13. Positiv alkoholscreening vid screening eller baseline.
14. Historik av drogmissbruk under de senaste 12 månaderna eller bevis på sådant missbruk som indikeras av laboratorieanalysen som utfördes under screening eller baslinje, såvida inte den positiva drogscreeningen beror på användning av receptbelagda läkemedel som har godkänts av utredaren och Novartis.
15. Kliniskt signifikant sjukdom (annat än HI för deltagare i grupp 2) inom 2 veckor före dosering av studiebehandling som kan äventyra säkerheten för deltagaren och/eller förändra studieresultaten enligt utredarens bedömning.
16. Signifikant glomerulär sjukdom (inklusive men inte begränsat till IgA-nefropati, diabetisk nefropati, systemisk lupus erythematosus, etc.) med urinprotein-kreatininförhållande > 500 mg/g (56,6 mg/mmol).
17. Varje kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som avsevärt kan förändra absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel (förutom kolecystektomi), eller som kan äventyra deltagarna i händelse av deltagande i studien. Utredaren bör göra detta beslut med hänsyn till deltagarens medicinska historia.
18. Ha tatuering(ar) eller ärrbildning på eller nära injektionsstället eller något annat tillstånd som kan störa undersökningen av injektionsstället, enligt utredarens uppfattning.

19. Ovilja eller oförmåga (t.ex. fysiska eller kognitiva) för att följa studieprocedurer, administrering av studiebehandling (dvs. injektion) eller schema.

    Deltagare med mild HI (Grupp 2)

20. Förekomst av någon icke-kontrollerad och kliniskt signifikant sjukdom som kan påverka studieresultatet eller som skulle utsätta deltagaren för en otillbörlig risk.
21. Allvarliga komplikationer av leversjukdom under de föregående 3 månaderna av screening.
22. Har fått levertransplantation någon gång tidigare.
23. Deltagare som behöver paracentes mer än var 30:e dag för hantering av ascites. Deltagare som får diuretika för att hantera ascites kan registreras och kommer att tilldelas Child Pugh-poängen för graden av ascites under diuretikabehandling. Diuretikadosen måste ha varit stabil i minst 14 dagar före doseringen av studiebehandlingen.
24. Har transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt och/eller har genomgått portakaval shunting.
25. Har akut hepatit B- eller C-infektion vid screening eller aktiv infektion som kräver behandling som inte kommer att slutföras före screening.
26. Förekomst av måttligt till gravt nedsatt njurfunktion som indikeras av uppskattad glomerulär filtrationshastighet < 45 ml/min/1,73 m2 baserat på MDRD-beräkning.
27. Hemoglobinnivåer under 10,0 g/dL vid screening eller baslinje.
28. Har encefalopati grad 3 eller värre inom 28 dagar före dosering av studiebehandlingen.
29. Har primär biliär kolangit eller gallvägsobstruktion.
30. Historik av gastrointestinala blödningar under de senaste 3 månaderna före screening.

31. Kliniskt signifikanta onormala fynd vid fysisk undersökning eller kliniska laboratorieutvärderingar som inte överensstämmer med känd leversjukdom.

    Friska kontrolldeltagare (Grupp 1)

32. Varje enskild parameter av alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST), gamma-glutamyltransferas (GGT) eller alkaliskt fosfatas (ALP) som överstiger 1,2 x övre normalgräns (ULN), total bilirubin ≥ 1,5 x ULN, eller någon annan höjning över ULN av mer än en parameter för ALT, AST, GGT, ALP eller totalt bilirubin vid screening eller baslinje.
33. Hemoglobinnivåer mer än 10 % under LLN vid screening eller baslinje.
34. Deltagare kända för att ha Gilberts syndrom.
35. Kronisk hepatit B eller hepatit C infektion. Ett positivt HBsAg-test, eller om normal lokal praxis, ett positivt kärnantigentest för hepatit B-virus, är ett undantag. Deltagare med ett positivt antikroppstest för hepatit C-virus (HCV) (Ab) bör mäta HCV-ribonukleinsyranivåer (RNA). Deltagare med positivt (detekterbart) HCV-RNA bör uteslutas.
36. Tar mediciner som är förbjudna med studiebehandlingen (se avsnitt 6.2.2 för ytterligare information om förbjuden medicinering) eller växtbaserade kosttillskott, ordinerad medicinsk användning av cannabis/marijuana, inom 14 dagar före dosering av studiebehandling.
37. Nedsatt njurfunktion som indikeras av kliniskt signifikant onormala kreatinin- eller ureakväve- och/eller ureavärden i blodet, eller onormala urinvägsbeståndsdelar vid screening och/eller baseline.