Studio per valutare la farmacocinetica di Pelacarsen (TQJ230) in partecipanti con compromissione epatica lieve rispetto a partecipanti sani abbinati

Criterio di inclusione:

Tutti i partecipanti

1. Il consenso informato firmato deve essere ottenuto prima della partecipazione allo studio.
2. Partecipanti potenziali donne maschi e non fertili, di età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi), allo Screening.
3. I partecipanti devono pesare almeno 50 kg per partecipare allo studio e devono avere un BMI compreso tra 18,0 e 38,0 kg/m2, allo Screening.
4. Capacità di comunicare bene con lo sperimentatore, di comprendere e rispettare i requisiti dello studio.

5. Deve essere un non fumatore o accettare di fumare non più di 5 sigarette (o equivalenti) al giorno dallo screening fino al completamento dello studio.

   Partecipanti con HI lieve (Gruppo 2)

6. I partecipanti devono avere una diagnosi precedente di cirrosi epatica e lieve HI come definito dalla classificazione Child Pugh con un punteggio di 5-6, inclusi (Classe A)
7. I partecipanti sono stati clinicamente stabili e non hanno avuto peggioramenti superiori a 1 punto nel punteggio Child Pugh entro 1 mese prima della somministrazione del trattamento in studio.

8. I segni vitali da seduti devono rientrare nei seguenti intervalli allo screening e al basale:

   • Temperatura corporea compresa tra 35,0 e 37,5°C inclusi;
   • Pressione arteriosa sistolica compresa tra 100 e 159 mmHg inclusi;
   • Pressione arteriosa diastolica compresa tra 60 e 109 mmHg inclusi;
   • Frequenza del polso compresa tra 45 e 99 bpm, inclusi.

9. I partecipanti con altri disturbi medici stabili come diabete controllato, iperlipidemia, ipotiroidismo, ecc., possono essere idonei a condizione che siano considerati idonei per l'arruolamento come determinato dallo sperimentatore in base all'anamnesi, all'esame fisico, all'ECG e ai test clinici di laboratorio allo Screening .

   Partecipanti sani al controllo (Gruppo 1)

10. Ogni partecipante deve corrispondere 1:1 in sesso, età (± 10 anni) e peso corporeo (± 15%) a un partecipante con HI lieve.

11. I segni vitali da seduti devono rientrare nei seguenti intervalli allo screening e al basale:

    • Temperatura corporea compresa tra 35,0 e 37,5°C inclusi;
    • Pressione arteriosa sistolica compresa tra 89 e 139 mmHg inclusi;
    • Pressione arteriosa diastolica compresa tra 50 e 89 mmHg inclusi;
    • Frequenza del polso compresa tra 45 e 90 bpm, inclusi.
12. I partecipanti devono essere in buona salute come determinato dall'anamnesi, dall'esame fisico, dall'ECG e dai test clinici di laboratorio durante lo Screening.

Criteri di esclusione:

Tutti i partecipanti

1. Uso di altri farmaci sperimentali entro 5 emivite o 30 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
2. Storia di ipersensibilità al trattamento in studio o ai suoi eccipienti o a farmaci di classi chimiche simili.
3. Trattamento con qualsiasi oligonucleotide (ad eccezione dei vaccini COVID 19) o SiRNA entro 9 mesi prima dello screening.
4. Partecipanti che hanno ricevuto una qualsiasi vaccinazione COVID 19 e/o non hanno completato il loro regime di vaccinazione COVID-19 completo entro 14 giorni prima dello Screening.
5. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta. Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. anamnesi di sintomi vasomotori adeguata all'età) o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube bilaterale almeno 6 settimane prima della prima somministrazione. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile.
6. - Maschi sessualmente attivi che non desiderano utilizzare un preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del trattamento in studio e per 16 settimane dopo l'interruzione del trattamento in studio. È richiesto un preservativo per tutti i partecipanti di sesso maschile sessualmente attivi per impedire loro di generare un figlio E per impedire la somministrazione del trattamento in studio tramite liquido seminale al loro partner. Inoltre, i partecipanti di sesso maschile non devono donare sperma per il periodo di tempo sopra specificato.
7. Storia nota di, o attuali aritmie clinicamente significative, storia di prolungamento dell'intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia (QTcF), QTcF > 450 msec (maschi) o QTcF > 460 msec (femmine) allo Screening.
8. Storia di malattie da immunodeficienza o risultato positivo al test HIV allo Screening.
9. - Storia di malignità di qualsiasi sistema di organi (diverso dal carcinoma a cellule basali localizzato della pelle o dal cancro cervicale in situ), trattato o non trattato, negli ultimi 5 anni dallo screening, indipendentemente dal fatto che vi siano prove di recidiva locale o metastasi.
10. Donazione o perdita di 400 ml o più di sangue entro 8 settimane prima della somministrazione del trattamento in studio.
11. Conta piastrinica ≤ LLN allo screening o al basale.
12. Storia di consumo malsano di alcol nei 12 mesi precedenti la somministrazione del trattamento in studio, come definito da un pattern ricorrente di binge drinking (≥ 5 drink nell'arco di 2 3 ore per ≥ 5 giorni/mese) o consumo eccessivo (≥ 8 drink/settimana in femmine o > 15 drink/settimana nei maschi). Una definizione di "bevanda" include: 12 once di birra al 5%, 8 once di liquore al malto al 7%, 5 once di vino al 12% o 1,5 once di alcolici al 40%.
13. Screening alcolico positivo allo screening o al basale.
14. Storia di abuso di droghe negli ultimi 12 mesi o evidenza di tale abuso come indicato dall'analisi di laboratorio condotta durante lo screening o il basale, a meno che lo screening del farmaco positivo non sia dovuto all'uso di farmaci su prescrizione approvato dallo sperimentatore e da Novartis.
15. - Malattia clinicamente significativa (diversa da HI per i partecipanti al Gruppo 2) entro 2 settimane prima della somministrazione del trattamento in studio che potrebbe mettere a repentaglio la sicurezza del partecipante e/o alterare i risultati dello studio secondo il giudizio dello sperimentatore.
16. Malattia glomerulare significativa (incluse ma non limitate a nefropatia da IgA, nefropatia diabetica, lupus eritematoso sistemico, ecc.) con rapporto urinario proteine-creatinina > 500 mg/g (56,6 mg/mmol).
17. Qualsiasi condizione chirurgica o medica che possa alterare in modo significativo l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci (ad eccezione della colecistectomia) o che possa mettere a repentaglio i partecipanti in caso di partecipazione allo studio. L'investigatore dovrebbe prendere questa decisione in considerazione della storia medica del partecipante.
18. Avere tatuaggi o cicatrici nel o vicino al sito di iniezione o qualsiasi altra condizione che possa interferire con l'esame del sito di iniezione, secondo il parere dello sperimentatore.

19. Riluttanza o incapacità (ad es. fisico o cognitivo) per rispettare le procedure dello studio, la somministrazione del trattamento dello studio (ad es. iniezione) o programma.

    Partecipanti con HI lieve (Gruppo 2)

20. Presenza di qualsiasi malattia non controllata e clinicamente significativa che potrebbe influenzare l'esito dello studio o che esporrebbe il partecipante a un rischio eccessivo.
21. Gravi complicanze di malattia epatica nei 3 mesi precedenti lo screening.
22. Hanno ricevuto un trapianto di fegato in qualsiasi momento in passato.
23. - Partecipanti che richiedono la paracentesi più di ogni 30 giorni per la gestione dell'ascite. I partecipanti che ricevono diuretici per gestire l'ascite possono essere arruolati e verrà assegnato il punteggio Child Pugh per il grado di ascite durante il trattamento diuretico. La dose diuretica deve essere rimasta stabile per almeno 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio.
24. Hanno uno shunt portosistemico intraepatico transgiugulare e/o sono stati sottoposti a shunt portacavale.
25. Avere un'infezione acuta da epatite B o C allo screening o un'infezione attiva che richiede una terapia che non sarà completata prima dello screening.
26. Presenza di funzionalità renale compromessa da moderata a grave come indicato dalla velocità di filtrazione glomerulare stimata < 45 mL/min/1,73 m2 basato sul calcolo MDRD.
27. Livelli di emoglobina inferiori a 10,0 g/dL allo screening o al basale.
28. Avere encefalopatia di grado 3 o peggiore entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio.
29. Avere colangite biliare primitiva o ostruzione biliare.
30. Storia di sanguinamento gastrointestinale negli ultimi 3 mesi prima dello screening.

31. Reperti anormali clinicamente significativi all'esame obiettivo o alle valutazioni cliniche di laboratorio non coerenti con una malattia epatica nota.

    Partecipanti sani al controllo (Gruppo 1)

32. Qualsiasi singolo parametro di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), gamma glutamiltransferasi (GGT) o fosfatasi alcalina (ALP) superiore a 1,2 volte il limite superiore della norma (ULN), bilirubina totale ≥ 1,5 volte ULN o qualsiasi elevazione sopra l'ULN di più di un parametro di ALT, AST, GGT, ALP o bilirubina totale allo screening o al basale.
33. Livelli di emoglobina superiori al 10% al di sotto dell'LLN allo screening o al basale.
34. Partecipanti noti per avere la sindrome di Gilbert.
35. Infezione cronica da epatite B o da epatite C. Un test HBsAg positivo, o se la pratica locale standard, un test positivo per l'antigene core del virus dell'epatite B, è un'esclusione. I partecipanti con un test positivo per gli anticorpi (Ab) del virus dell'epatite C (HCV) devono misurare i livelli di acido ribonucleico (RNA) dell'HCV. I partecipanti con HCV RNA positivo (rilevabile) dovrebbero essere esclusi.
36. Stanno assumendo farmaci proibiti con il trattamento in studio (vedere la Sezione 6.2.2 per ulteriori dettagli sui farmaci proibiti) o integratori a base di erbe, uso medicinale prescritto di cannabis/marijuana, entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio.
37. - Funzionalità renale compromessa come indicato da valori clinicamente significativamente anormali di creatinina o azoto ureico nel sangue e/o valori di urea, o costituenti urinari anormali allo screening e/o al basale.