RECOVAC 重复疫苗接种研究
肾移植患者 SARS-CoV-2 疫苗接种的最佳重复剂量策略 肾脏患者 COVID-19 疫苗接种 (RECOVAC) 联合会进行的一项前瞻性随机多中心研究
理由：与对照组相比，肾移植患者接种两次 mRNA 疫苗后的体液和细胞免疫反应严重减弱，尤其是当他们的免疫抑制方案包含霉酚酸酯 (MMF) / 霉酚酸 (MPA) 时。 因此需要重复剂量策略来提高疫苗接种的功效。
目的：研究第三剂或第四剂 SARS-CoV-2 疫苗接种策略在肾移植患者中的免疫原性。
研究设计：前瞻性、多中心、开放标签的随机临床试验
研究人群：接受过两到三剂 mRNA 疫苗（mRNA-1273 (Moderna) 或 BNT162b2 (Pfizer) 或两者的任意组合）后未发生血清转化的功能性肾移植患者
手续：
根据他们的免疫抑制治疗，患者可以参与以下阶层之一：
- A 层：接受三联免疫抑制治疗的患者，包括神经钙蛋白抑制剂、MMF/MPA 和类固醇 在 A 层中，患者将被随机分配到大小相等的两个组中的一个。 患者将接受第三次或第四次 mRNA-1273 疫苗接种（100 μg，i.m），在第三次或第四次剂量之前一周和之后一周内继续使用 MMF/MPA (A1) 或停止使用 MMF/MPA ，分别（A2）。
- B层：接受任何免疫抑制药物组合的患者。 在 B 层，患者将被随机分配到三个人数相等的组中的一个。 患者将接受另一剂（100 μg，i.m）mRNA-1273 疫苗（B1），或在左上臂和右上臂注射两剂单剂 mRNA-1273（2 x 100 μg，i.m；B2），或Ad26.COV2.S 疫苗（Janssen，5x1010 病毒颗粒，i.m；B3）。
主要研究参数/终点：
主要终点是在第三次或第四次疫苗接种后 28 天建立的抗 S1 抗体浓度高于 10 BAU/mL 的患者比例。 在每个层级内，将比较不同的疫苗接种策略。
次要终点包括：
- 第 3 次或第 4 次疫苗接种后 28 天时血清中抗 S1 抗体的浓度
- 血清中病毒中和抗体的浓度
- SARS-CoV-2 特异性 T 细胞反应
- 疫苗接种后急性排斥反应发生率和引发的局部和全身不良事件 (AE) 的安全性。
- 鼻粘膜液中的抗体（IgG 和 IgA）反应
研究概览
详细说明
2. 目标
主要目标：
评估各种 COVID-19 第三次或第四次疫苗接种策略在肾移植患者中的免疫原性（以应答者的百分比表示），这些患者在两次或三次初级剂量的 mRNA 疫苗（mRNA-1273（Moderna）后未能产生足够的抗体反应) 或 BNT162b2 (Pfizer) 或两者的任意组合）。
次要目标：
- 测量第 3 次或第 4 次疫苗接种后 28 天血清中 SARS-CoV-2 刺突 S1 特异性 IgG 抗体的浓度
- 测量第三次或第四次疫苗接种后中和抗 SARS-CoV-2 抗体的存在和滴度
- 评估 SARS-CoV-2 特异性 T 细胞反应
- 测量抗 S1 抗体（IgG 和 IgA）反应和这些抗体在鼻粘膜液中的中和能力
- 根据根据严重程度分级的局部和全身不良事件 (AE) 的发生率来评估疫苗安全性。
探索目标：
- 评估基线临床和免疫学参数与第三次或第四次疫苗接种的免疫反应之间的关联
将疫苗接种后一周的 RNA-seq 数据与随后的抗体和 T 细胞反应相关联
3. 研究设计
这是一项前瞻性、多中心、开放标签、随机研究，旨在评估在两次或三次 mRNA 疫苗（mRNA-1273 (Moderna) 或 BNT162b2 (Pfizer) 或两者的任意组合）。
四个参与研究地点是：Amsterdam UMC、ErasmusMC、Radboudumc 和 UMCG。
根据他们的免疫抑制治疗，患者将参与以下阶层之一：
- A层：接受三联免疫抑制治疗的患者，包括神经钙蛋白抑制剂、MMF/MPA和类固醇，
- B 层：接受任何免疫抑制药物组合治疗的患者。
在 A 层，患者将被随机分配到第三种或第四种疫苗接种策略中的一种：
- A1：一剂额外的 mRNA-1273（100 μg，i.m）
- A2：额外一剂 mRNA-1273（100 μg，i.m），在第 3 剂前一周和后一周内暂时停用 MMF/MPA
在 B 层，患者将被随机分配到三种第三种疫苗接种策略中的一种：
- B1：第 3 剂 mRNA-1273（100 μg，i.m）
- B2：双上臂第 3 剂 mRNA-1273（100 μg，肌肉注射）
- B3：Ad26.COV2.S 疫苗（Janssen，5x1010 病毒颗粒 i.m.）
为了评估疫苗接种后的免疫反应，将在基线（即 第三剂给药前）和第三或第四剂给药后 28 天。 将在同一时间点测定全血细胞计数、肾功能和肝酶。
在一部分患者中，我们将在第三次疫苗接种后 1 周收集血样，用于特定免疫学检测。
出于安全原因，将在停用 MMF/MPA 后一周和两周在 A 层采集血样。
本研究最大采血量为每个时间点66mL，一年研究期间不超过200mL，完全在临床研究采血的安全范围内。
将收集鼻粘膜衬里液 (MLF)，用于在用于收集血液的相同时间点评估分泌的粘膜抗体。 MLF 将通过使用柔软的合成吸收基质 (SAM) 条收集，这些条被轻轻插入参与者的一个鼻孔并沿着下鼻甲表面放置。 然后用食指轻轻按压鼻孔一侧，以将 SAM 条固定在适当位置，并让 MLF 吸收 60 秒，然后将 SAM 条放回塑料保护管中。 该过程可能会轻微发痒，但完全无痛。
为了评估与疫苗接种相关的 AE，将要求患者在每次疫苗接种后 7 天内使用问卷收集征集的局部和全身 AE，因为与疫苗接种相关的 AE 主要发生在疫苗接种后的第一周。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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Groningen、荷兰
- University Medical Center Groningen
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Gelderland
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Nijmegen、Gelderland、荷兰
- Radboud UMC
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Noord-Holland
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Amsterdam、Noord-Holland、荷兰
- Amsterdam UMC
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Zuid-Holland
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Rotterdam、Zuid-Holland、荷兰
- Erasmus MC
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年满 18 岁
- 根据推荐的疫苗接种时间表接受了 2 剂 mRNA-1273（B 层），最后一次接种是在过去九个月内。 对于 A 层，在过去三个月内接受过 2 剂 BNT162b2 和/或第三剂 mRNA 疫苗（mRNA-1273 或 BNT162b2）的患者也符合条件。
- 肾移植后至少6个月
- 疫苗接种后 14 至 56 天的阴性血清反应，通过经过验证的抗尖峰 IgG 测定法测量，其定义取决于所使用的测定法。
- 符合疫苗制造商（Moderna 和 Janssen）说明所述的 COVID-19 疫苗接种资格
- 能够理解研究的目的和风险，充分知情并给予书面知情同意（已签署知情同意书）
愿意遵守方案并在研究期间有空
符合 A 层资格的其他纳入标准：
- 由钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司或环孢素）、MMF/MPA 和泼尼松组成的维持性免疫抑制治疗
- 在他克莫司治疗的情况下：最后一次他克莫司给药前水平，而当前剂量高于 4 微克/升
- 在环孢素治疗的情况下：在当前剂量高于 75 μg/l 时，最后一次环孢素给药前水平
- 泼尼松剂量至少 5 毫克/天
- 第一次或第二次移植
- 最后一次移植前计算的组反应性抗体水平低于 85%
- 前一年没有急性排斥反应的迹象
排除标准：
- 多器官移植受者
- 与疫苗和/或严重过敏反应相关的严重不良反应史（例如 过敏反应）对研究干预的任何组成部分。
- 既往或活动性 COVID-19 疾病
- 活动性恶性肿瘤，非黑色素瘤皮肤癌除外
- 遗传性免疫缺陷
- 感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)
- 在过去 6 个月内使用过 T 细胞、B 细胞或浆细胞耗竭抗体
- 入学前一周内接种任何疫苗
与长期出血相关的出血素质或病症，在研究者看来，禁忌肌内注射。
B 层的额外排除标准：
- 复发性静脉血栓形成史或基线前 <2 年的静脉血栓形成史
- 与血小板减少症相关的免疫介导疾病，如 ITP 和 aHUS
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：层 A1 - 一剂额外的 mRNA-1273
接受由神经钙蛋白抑制剂、MMF/MPA 和类固醇组成的三重免疫抑制疗法治疗的患者，接受第 3 或第 4 剂 mRNA-1273（100 μg，i.m）
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SARS-CoV-2 疫苗接种
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有源比较器：A2 层 - 一剂额外的 mRNA-1273，停用 MMF/MPA
接受由钙调神经磷酸酶抑制剂、MMF/MPA 和类固醇组成的三重免疫抑制治疗的患者，接受第 3 或第 4 剂 mRNA-1273（100 μg，i.m），并在前一周和一周内暂时停用 MMF/MPA额外剂量后
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SARS-CoV-2 疫苗接种
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有源比较器：B1 层 - 第 3 剂 mRNA-1273
接受任何免疫抑制药物组合治疗的患者，接受第 3 剂 mRNA-1273（100 μg，肌注）
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SARS-CoV-2 疫苗接种
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有源比较器：状态 B2 - 第 3 次双倍剂量的 mRNA-1273
接受任何免疫抑制药物组合治疗的患者，双上臂接受第 3 剂 mRNA-1273（100 μg，肌肉注射）
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SARS-CoV-2 疫苗接种
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有源比较器：B3 层 - Ad26.COV2.S 疫苗
接受任何免疫抑制药物组合治疗的患者，接受第三次 COVID 疫苗接种 Ad26.COV2.S 疫苗（Janssen，5x1010 病毒颗粒 i.m.）
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SARS-CoV-2 疫苗接种
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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SARS-CoV-2 血清反应阳性
大体时间：第三次接种后 28 天
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第三次或第四次疫苗接种后血清抗S1 IgG浓度≥10 BAU/mL的受试者百分比
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第三次接种后 28 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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SARS-CoV-2 抗体浓度
大体时间：接种后28天
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第三次或第四次疫苗接种后血清中的 SARS-CoV-2 抗 S1 IgG 浓度
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接种后28天
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SARS-CoV-2 抗体的病毒中和能力
大体时间：接种后28天
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第三次或第四次疫苗接种后中和抗SARS-CoV-2抗体的效价
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接种后28天
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粘膜 SARS-CoV-2 抗体
大体时间：接种后28天
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第三次或第四次疫苗接种后鼻液中 SARS-CoV-2 特异性抗体（IgG 和 IgA）的浓度
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接种后28天
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SARS-CoV-2 特异性 T 细胞反应
大体时间：接种后28天
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接种后28天
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征集的局部和全身不良事件
大体时间：接种疫苗后7天内
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第三或第四次后报告局部反应（注射部位疼痛、发红和肿胀）和全身事件（发烧、疲劳、头痛、发冷、呕吐、腹泻、新出现的肌肉疼痛恶化以及新出现或恶化的关节疼痛）的参与者百分比疫苗接种
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接种疫苗后7天内
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严重不良事件
大体时间：接种疫苗后28天内
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第三次或第四次疫苗接种后出现严重不良事件的参与者百分比
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接种疫苗后28天内
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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年龄与免疫反应的关系
大体时间：接种后28天
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第三次或第四次疫苗接种后年龄与抗体和/或 T 细胞反应的发展之间的关联
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接种后28天
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移植后时间与免疫反应的关系
大体时间：接种后28天
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移植后时间与第三次或第四次疫苗接种后抗体和/或 T 细胞反应的发展之间的关联
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接种后28天
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免疫抑制药物与免疫反应的关系
大体时间：接种后28天
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第三次或第四次疫苗接种后基线免疫抑制药物与抗体和/或 T 细胞反应的发展之间的关联
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接种后28天
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淋巴细胞与免疫反应的关系
大体时间：接种后28天
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第三次或第四次疫苗接种后基线淋巴细胞与抗体和/或 T 细胞反应的发展之间的关联
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接种后28天
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EGFR 与免疫反应的关系
大体时间：接种后28天
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第三次或第四次疫苗接种后基线 eGFR 与抗体和/或 T 细胞反应的发展之间的关联
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接种后28天
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SARS-CoV-2 反应性 CD4+ 和 CD8+ 细胞
大体时间：接种后28天
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第三次或第四次疫苗接种后用于测量 SARS-CoV-2 反应性 CD4+ 和 CD8+ 细胞的 PBMC 流式细胞术
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接种后28天
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SARS-CoV-2 免疫反应的早期基因表达
大体时间：接种后28天
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RNA-seq 分析以检测与第三次或第四次疫苗接种后抗体和/或 T 细胞反应的发展相关的早期基因表达
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接种后28天
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COVID-19 突破性感染的发生率
大体时间：接种后28天
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通过问卷和 SARS-CoV-2 核衣壳特异性抗体测量
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接种后28天
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Jan-Stephan F Sanders, MD PhD、University Medical Center Groningen
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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