Étude de vaccination répétée RECOVAC

2. OBJECTIFS

Objectif principal:

Évaluer l'immunogénicité (exprimée en pourcentage de répondeurs) de diverses stratégies de troisième ou quatrième vaccination contre la COVID-19 chez les patients transplantés rénaux qui n'ont pas réussi à produire une réponse anticorps suffisante après deux ou trois doses primaires d'un vaccin à ARNm (soit ARNm-1273 (Moderna ) ou BNT162b2 (Pfizer) ou toute combinaison des deux).

Objectifs secondaires :

• Pour mesurer la concentration d'anticorps IgG spécifiques au SARS-CoV-2 spike S1 dans le sérum 28 jours après la 3e ou 4e administration du vaccin
• Pour mesurer la présence et le titre d'anticorps neutralisants anti-SARS-CoV-2 après la troisième ou la quatrième vaccination
• Pour évaluer les réponses des lymphocytes T spécifiques au SRAS-CoV-2
• Pour mesurer les réponses des anticorps anti-S1 (IgG et IgA) et la capacité de neutralisation de ces anticorps dans le liquide de la muqueuse nasale
• Évaluer l'innocuité des vaccins en termes d'incidence des événements indésirables (EI) locaux et systémiques sollicités classés en fonction de la gravité.

Objectifs exploratoires :

• Évaluer l'association entre les paramètres cliniques et immunologiques de base et la réponse immunitaire aux troisième ou quatrième vaccinations

• Pour corréler les données d'ARN-seq une semaine après la vaccination à la réponse ultérieure des anticorps et des lymphocytes T

  3. CONCEPTION DE L'ÉTUDE

Il s'agit d'une étude prospective, multicentrique, ouverte et randomisée visant à évaluer l'immunogénicité et l'innocuité de diverses stratégies de troisième ou quatrième vaccination chez les patients transplantés rénaux sans réponse suffisante en anticorps après deux ou trois doses primaires d'un vaccin à ARNm (soit ARNm-1273 (Moderna) ou BNT162b2 (Pfizer) ou toute combinaison des deux).

Les quatre sites d'étude participants sont : Amsterdam UMC, ErasmusMC, Radboudumc et UMCG.

En fonction de leur traitement immunosuppresseur, les patients participeront à l'une des strates suivantes :

• strate A : patients traités par trithérapie immunosuppressive composée d'un inhibiteur de la calcineurine, de MMF/MPA et de stéroïdes,
• strate B : patients traités avec n'importe quelle combinaison de médicaments immunosuppresseurs.

Dans la strate A, les patients seront randomisés pour l'une des deux troisième ou quatrième stratégies de vaccination :

• A1 : une dose supplémentaire d'ARNm-1273 (100 μg, i.m)
• A2 : une dose supplémentaire d'ARNm-1273 (100 μg, i.m), avec arrêt temporaire du MMF/MPA pendant une semaine avant et une semaine après la 3e dose

Dans la strate B, les patients seront randomisés pour recevoir l'une des trois stratégies de troisième vaccination :

• B1 : 3ème dose d'ARNm-1273 (100 μg, i.m)
• B2 : 3ème dose d'ARNm-1273 (100 μg, i.m) dans les deux bras
• B3 : vaccin Ad26.COV2.S (Janssen, 5x1010 particules virales i.m.)

Pour évaluer la réponse immunitaire après la vaccination, des échantillons de sang seront prélevés au départ (c.-à-d. avant l'administration de la troisième dose) et 28 jours après l'administration de la troisième ou de la quatrième dose. Une formule sanguine complète, la fonction rénale et les enzymes hépatiques seront déterminées aux mêmes moments.

Dans un sous-ensemble de patients, nous prélèverons un échantillon de sang 1 semaine après la troisième administration de vaccin pour des tests immunologiques spécifiques.

Pour des raisons de sécurité, un échantillon de sang sera prélevé dans la strate A une et deux semaines après l'arrêt du MMF/MPA.

Le volume maximal de sang prélevé pour cette étude est de 66 mL par point temporel, et pas plus de 200 mL pour la période d'étude d'un an, ce qui est bien dans les limites de sécurité de la collecte de sang pour les études cliniques.

Le liquide de la muqueuse nasale (MLF) sera collecté pour l'évaluation des anticorps muqueux sécrétés aux mêmes moments utilisés pour collecter le sang. La MLF sera collectée à l'aide de bandes de matrice absorbante synthétique douce (SAM), qui sont délicatement insérées dans une narine du participant et placées le long de la surface du cornet inférieur. L'index est ensuite légèrement pressé contre le côté de la narine pour maintenir la bandelette SAM en place et permettre l'absorption du MLF pendant 60 secondes, après quoi la bandelette SAM est replacée dans le tube protecteur en plastique. La procédure peut chatouiller légèrement mais est totalement indolore.

Pour évaluer les EI liés à la vaccination, les patients seront invités à recueillir les EI locaux et systémiques sollicités pendant 7 jours après chaque vaccination à l'aide d'un questionnaire, car les EI liés à la vaccination sont principalement attendus au cours de la première semaine après la vaccination.