RECOVAC-Studie zur wiederholten Impfung

2. ZIELE

Hauptziel:

Zur Beurteilung der Immunogenität (ausgedrückt als Prozentsatz der Responder) verschiedener dritter oder vierter Impfstrategien gegen COVID-19 bei Nierentransplantationspatienten, die nach zwei oder drei Primärdosen eines mRNA-Impfstoffs (entweder mRNA-1273 (Moderna)) keine ausreichende Antikörperreaktion zeigen konnten ) oder BNT162b2 (Pfizer) oder eine beliebige Kombination aus beiden).

Sekundäre Ziele:

• Zur Messung der Konzentration von SARS-CoV-2-Spike-S1-spezifischen IgG-Antikörpern im Serum 28 Tage nach der 3. oder 4. Impfstoffverabreichung
• Zur Messung des Vorhandenseins und Titers neutralisierender Anti-SARS-CoV-2-Antikörper nach der dritten oder vierten Impfung
• Zur Bewertung der SARS-CoV-2-spezifischen T-Zell-Reaktionen
• Zur Messung der Anti-S1-Antikörper-Reaktionen (IgG und IgA) und der Neutralisierungskapazität dieser Antikörper in der Nasenschleimhautflüssigkeit
• Bewertung der Impfstoffsicherheit im Hinblick auf die Häufigkeit erbetener lokaler und systemischer unerwünschter Ereignisse (UE), abgestuft nach Schweregrad.

Explorationsziele:

• Zur Beurteilung des Zusammenhangs zwischen klinischen und immunologischen Ausgangsparametern und der Immunantwort auf die dritte oder vierte Impfung

• Korrelation der RNA-seq-Daten eine Woche nach der Impfung mit der anschließenden Antikörper- und T-Zell-Reaktion

  3. STUDIENDESIGN

Hierbei handelt es sich um eine prospektive, multizentrische, offene, randomisierte Studie zur Bewertung der Immunogenität und Sicherheit verschiedener dritter oder vierter Impfstrategien bei Nierentransplantationspatienten ohne ausreichende Antikörperantwort nach zwei oder drei Primärdosen eines mRNA-Impfstoffs (entweder mRNA-1273). (Moderna) oder BNT162b2 (Pfizer) oder eine beliebige Kombination aus beiden).

Die vier teilnehmenden Studienstandorte sind: Amsterdam UMC, ErasmusMC, Radboudumc und UMCG.

Basierend auf ihrer immunsuppressiven Behandlung nehmen die Patienten an einer der folgenden Schichten teil:

• Stratum A: Patienten, die mit einer dreifachen immunsuppressiven Therapie bestehend aus einem Calcineurin-Inhibitor, MMF/MPA und Steroiden behandelt werden,
• Stratum B: Patienten, die mit einer beliebigen Kombination von Immunsuppressiva behandelt werden.

In Stratum A werden die Patienten randomisiert einer von zwei dritten oder vierten Impfstrategien zugeteilt:

• A1: eine zusätzliche Dosis mRNA-1273 (100 μg, i.m.)
• A2: eine zusätzliche Dosis mRNA-1273 (100 μg, i.m.), mit vorübergehendem Absetzen von MMF/MPA eine Woche vor und eine Woche nach der 3. Dosis

In Stratum B werden die Patienten randomisiert einer von drei dritten Impfstrategien zugeteilt:

• B1: 3. Dosis mRNA-1273 (100 μg, i.m.)
• B2: 3. Dosis mRNA-1273 (100 μg, i.m.) in beide Oberarme
• B3: Ad26.COV2.S-Impfstoff (Janssen, 5x1010 Viruspartikel i.m.)

Um die Immunantwort nach der Impfung zu beurteilen, werden zu Studienbeginn (d. h. vor der Verabreichung der dritten Dosis) und 28 Tage nach der Verabreichung der dritten oder vierten Dosis. Zu den gleichen Zeitpunkten werden ein großes Blutbild, die Nierenfunktion und die Leberenzyme bestimmt.

Bei einer Untergruppe von Patienten werden wir eine Woche nach der dritten Impfstoffverabreichung eine Blutprobe für spezifische immunologische Tests entnehmen.

Aus Sicherheitsgründen wird eine Blutprobe in Stratum A eine und zwei Wochen nach Absetzen von MMF/MPA entnommen.

Das für diese Studie maximal gesammelte Blutvolumen beträgt 66 ml pro Zeitpunkt und nicht mehr als 200 ml für den einjährigen Studienzeitraum, was deutlich innerhalb der sicheren Grenzen der Blutentnahme für klinische Studien liegt.

Nasenschleimhautflüssigkeit (MLF) wird zur Beurteilung abgesonderter Schleimhautantikörper an den gleichen Stellen gesammelt, an denen Blut entnommen wird. MLF wird mithilfe von Streifen aus weicher synthetischer Absorptionsmatrix (SAM) gesammelt, die vorsichtig in ein Nasenloch des Teilnehmers eingeführt und entlang der Oberfläche der unteren Nasenmuschel platziert werden. Anschließend wird der Zeigefinger leicht gegen die Seite des Nasenlochs gedrückt, um den SAM-Streifen an Ort und Stelle zu halten und eine MLF-Absorption für 60 Sekunden zu ermöglichen. Anschließend wird der SAM-Streifen wieder in das schützende Plastikröhrchen gelegt. Der Eingriff kann leicht kitzeln, ist aber völlig schmerzlos.

Um impfbedingte Nebenwirkungen zu bewerten, werden die Patienten gebeten, 7 Tage lang nach jeder Impfung mithilfe eines Fragebogens angeforderte lokale und systemische Nebenwirkungen zu sammeln, da mit impfbedingten Nebenwirkungen hauptsächlich in der ersten Woche nach der Impfung zu rechnen ist.