Estudio de Vacunación Repetida RECOVAC

2. OBJETIVOS

Objetivo primario:

Evaluar la inmunogenicidad (expresada como porcentaje de respondedores) de varias estrategias de vacunación tercera o cuarta de COVID-19 en pacientes con trasplante de riñón que no lograron generar una respuesta de anticuerpos suficiente después de dos o tres dosis primarias de una vacuna de ARNm (ya sea ARNm-1273 (Moderna ) o BNT162b2 (Pfizer) o cualquier combinación de ambos).

Objetivos secundarios:

• Para medir la concentración de anticuerpos IgG específicos de SARS-CoV-2 pico S1 en suero a los 28 días después de la 3.ª o 4.ª administración de la vacuna
• Para medir la presencia y el título de anticuerpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2 después de la tercera o cuarta vacunación
• Para evaluar las respuestas de células T específicas de SARS-CoV-2
• Para medir las respuestas de anticuerpos anti-S1 (IgG e IgA) y la capacidad de neutralización de estos anticuerpos en el líquido de la mucosa nasal
• Evaluar la seguridad de la vacuna en términos de incidencia de eventos adversos (EA) locales y sistémicos solicitados clasificados según la gravedad.

Objetivos exploratorios:

• Evaluar la asociación entre los parámetros clínicos e inmunológicos basales y la respuesta inmune a la tercera o cuarta vacunación

• Para correlacionar los datos de RNA-seq una semana después de la vacunación con la respuesta posterior de anticuerpos y células T

  3. DISEÑO DEL ESTUDIO

Este es un estudio prospectivo, multicéntrico, abierto y aleatorizado para evaluar la inmunogenicidad y la seguridad de varias estrategias de tercera o cuarta vacunación en pacientes con trasplante de riñón sin una respuesta de anticuerpos suficiente después de dos o tres dosis primarias de una vacuna de ARNm (ya sea ARNm-1273 (Moderna) o BNT162b2 (Pfizer) o cualquier combinación de ambos).

Los cuatro sitios de estudio participantes son: Amsterdam UMC, ErasmusMC, Radboudumc y UMCG.

En función de su tratamiento inmunosupresor, los pacientes participarán en uno de los siguientes estratos:

• estrato A: pacientes tratados con triple terapia inmunosupresora compuesta por un inhibidor de la calcineurina, MMF/MPA y esteroides,
• estrato B: pacientes tratados con cualquier combinación de fármacos inmunosupresores.

En el estrato A, los pacientes serán asignados aleatoriamente a una de las dos terceras o cuartas estrategias de vacunación:

• A1: una dosis extra de ARNm-1273 (100 μg, i.m.)
• A2: una dosis adicional de mRNA-1273 (100 μg, i.m), con suspensión temporal de MMF/MPA durante una semana antes y una semana después de la 3.ª dosis

En el estrato B, los pacientes serán asignados aleatoriamente a una de las tres estrategias de vacunación:

• B1: tercera dosis de ARNm-1273 (100 μg, i.m.)
• B2: tercera dosis de ARNm-1273 (100 μg, i.m.) en ambos brazos
• B3: vacuna Ad26.COV2.S (Janssen, 5x1010 partículas virales i.m.)

Para evaluar la respuesta inmunitaria después de la vacunación, se recolectarán muestras de sangre al inicio del estudio (es decir, antes de la administración de la tercera dosis) y a los 28 días después de la administración de la tercera o cuarta dosis. Se determinará un hemograma completo, la función renal y las enzimas hepáticas en los mismos puntos de tiempo.

En un subconjunto de pacientes, recolectaremos una muestra de sangre 1 semana después de la administración de la tercera vacuna para ensayos inmunológicos específicos.

Por razones de seguridad, se recolectará una muestra de sangre en el estrato A una y dos semanas después de suspender MMF/MPA.

El volumen máximo de sangre recolectada para este estudio es de 66 ml por punto de tiempo y no más de 200 ml para el período de estudio de un año, lo que se encuentra dentro de los límites seguros de recolección de sangre para estudios clínicos.

Se recolectará líquido de revestimiento de la mucosa nasal (MLF) para evaluar los anticuerpos de la mucosa secretados en los mismos puntos de tiempo utilizados para recolectar sangre. La FML se recolectará mediante el uso de tiras de matriz absorbente sintética suave (SAM), que se insertan suavemente en una fosa nasal del participante y se colocan a lo largo de la superficie del cornete inferior. Luego, se presiona ligeramente el dedo índice contra el costado de la fosa nasal para mantener la tira SAM en su lugar y permitir la absorción de FML durante 60 segundos, después de lo cual se vuelve a colocar la tira SAM en el tubo protector de plástico. El procedimiento puede provocar un ligero cosquilleo, pero es completamente indoloro.

Para evaluar los EA relacionados con la vacunación, se pedirá a los pacientes que recopilen los EA locales y sistémicos solicitados durante 7 días después de cada vacunación mediante un cuestionario, ya que los EA relacionados con la vacunación se esperan principalmente en la primera semana después de la vacunación.