Estudo RECOVAC de Vacinação Repetida
Estratégia de Dose Repetida Ideal para Vacinação contra SARS-CoV-2 em Pacientes com Transplante Renal Um Estudo Multicêntrico Prospectivo e Randomizado pelo Consórcio de VACcinação COVID-19 de Pacientes REnal (RECOVAC)
Justificativa: A resposta imune humoral e celular após duas vacinações de mRNA é severamente atenuada em pacientes com transplante renal em comparação com controles, especialmente quando seu regime imunossupressor contém micofenolato de mofetil (MMF) / ácido micofenólico (MPA). Portanto, é necessária uma estratégia de dose repetida para melhorar a eficácia da vacinação.
Objetivo: Investigar a imunogenicidade das estratégias de vacinação SARS-CoV-2 de terceira ou quarta dose em pacientes transplantados renais.
Desenho do estudo: ensaio clínico randomizado prospectivo, multicêntrico e aberto
População do estudo: Pacientes com transplante renal funcional que não soroconverteram após duas ou três doses de uma vacina de mRNA (mRNA-1273 (Moderna) ou BNT162b2 (Pfizer) ou qualquer combinação de ambos)
Procedimentos:
Com base no tratamento imunossupressor, os pacientes podem participar de um dos seguintes estratos:
- estrato A: pacientes recebendo terapia imunossupressora tripla, consistindo de um inibidor de calcineurina, MMF/MPA e esteróides. No estrato A, os pacientes serão randomizados para um dos dois grupos de tamanho igual. Os pacientes receberão uma terceira ou quarta vacinação da vacina mRNA-1273 (100 μg, i.m), com continuação de MMF/MPA (A1) ou descontinuação de MMF/MPA durante uma semana antes e uma semana após a terceira ou quarta dose , respectivamente (A2).
- estrato B: pacientes recebendo qualquer combinação de drogas imunossupressoras. No estrato B, os pacientes serão randomizados para um dos três grupos de tamanho igual. Os pacientes receberão outra dose (100 μg, i.m) da vacina mRNA-1273 (B1), ou duas doses únicas de mRNA-1273 no braço esquerdo e direito (2 x 100 μg, i.m; B2), ou o Vacina Ad26.COV2.S (Janssen, 5x1010 partículas virais, i.m; B3).
Principais parâmetros/pontos finais do estudo:
O endpoint primário é a proporção de pacientes com concentração de anticorpo anti-S1 superior a 10 BAU/mL estabelecida 28 dias após a terceira ou quarta administração da vacina. Dentro de cada estrato serão comparadas diferentes estratégias de vacinação.
Os endpoints secundários incluem:
- concentração de anticorpos anti-S1 no soro aos 28 dias após a 3ª ou 4ª administração da vacina
- concentração de anticorpos neutralizantes de vírus no soro
- Respostas de células T específicas para SARS-CoV-2
- segurança em termos de incidência de rejeição aguda e eventos adversos (EAs) locais e sistêmicos solicitados após a vacinação.
- respostas de anticorpos (IgG e IgA) no fluido da mucosa nasal
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
2. OBJETIVOS
Objetivo primário:
Avaliar a imunogenicidade (expressa como porcentagem de respondedores) de várias estratégias de terceira ou quarta vacinação contra COVID-19 em pacientes com transplante renal que falharam em montar uma resposta de anticorpos suficiente após duas ou três doses primárias de uma vacina de mRNA (mRNA-1273 (Moderna ) ou BNT162b2 (Pfizer) ou qualquer combinação de ambos).
Objetivos Secundários:
- Para medir a concentração de anticorpos IgG específicos para S1 de SARS-CoV-2 no soro 28 dias após a 3ª ou 4ª administração da vacina
- Para medir a presença e o título de anticorpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2 após a terceira ou quarta vacinação
- Para avaliar as respostas das células T específicas do SARS-CoV-2
- Para medir as respostas de anticorpos anti-S1 (IgG e IgA) e a capacidade de neutralização desses anticorpos no fluido da mucosa nasal
- Avaliar a segurança da vacina em termos de incidência de eventos adversos (EAs) locais e sistêmicos solicitados, classificados de acordo com a gravidade.
Objetivos Exploratórios:
- Avaliar a associação entre os parâmetros clínicos e imunológicos basais e a resposta imune à terceira ou quarta vacinação
Para correlacionar dados de RNA-seq em uma semana após a vacinação para o anticorpo subsequente e resposta de células T
3. PROJETO DO ESTUDO
Este é um estudo prospectivo, multicêntrico, aberto e randomizado para avaliar a imunogenicidade e a segurança de várias estratégias de terceira ou quarta vacinação em pacientes com transplante renal sem resposta de anticorpos suficiente após duas ou três doses primárias de uma vacina de mRNA (tanto mRNA-1273 (Moderna) ou BNT162b2 (Pfizer) ou qualquer combinação de ambos).
Os quatro locais de estudo participantes são: Amsterdam UMC, ErasmusMC, Radboudumc e UMCG.
Com base no tratamento imunossupressor, os pacientes participarão de um dos seguintes estratos:
- estrato A: pacientes tratados com terapia imunossupressora tripla consistindo de um inibidor de calcineurina, MMF/MPA e esteróides,
- estrato B: pacientes tratados com qualquer combinação de drogas imunossupressoras.
No estrato A, os pacientes serão randomizados para uma das duas estratégias de terceira ou quarta vacinação:
- A1: uma dose extra de mRNA-1273 (100 μg, i.m)
- A2: uma dose extra de mRNA-1273 (100 μg, i.m), com suspensão temporária de MMF/MPA durante uma semana antes e uma semana após a 3ª dose
No estrato B, os pacientes serão randomizados para uma das três terceiras estratégias de vacinação:
- B1: 3ª dose de mRNA-1273 (100 μg, i.m)
- B2: 3ª dose de mRNA-1273 (100 μg, i.m) em ambos os braços
- B3: Vacina Ad26.COV2.S (Janssen, 5x1010 partículas virais i.m.)
Para avaliar a resposta imune após a vacinação, amostras de sangue serão coletadas na linha de base (ou seja, antes da administração da terceira dose) e 28 dias após a administração da terceira ou quarta dose. Um hemograma completo, função renal e enzimas hepáticas serão determinados nos mesmos pontos de tempo.
Em um subconjunto de pacientes, coletaremos uma amostra de sangue 1 semana após a terceira administração da vacina para ensaios imunológicos específicos.
Por razões de segurança, uma amostra de sangue será coletada no estrato A uma e duas semanas após a interrupção do MMF/MPA.
O volume máximo de sangue coletado para este estudo é de 66 mL por ponto de tempo e não mais que 200 mL para o período de estudo de um ano, o que está dentro dos limites seguros de coleta de sangue para estudos clínicos.
O fluido de revestimento da mucosa nasal (MLF) será coletado para avaliação de anticorpos secretados pela mucosa nos mesmos pontos de tempo usados para coletar sangue. MLF será coletado por meio de tiras de matriz absortiva sintética macia (SAM), que são inseridas suavemente em uma narina do participante e colocadas ao longo da superfície do corneto inferior. O dedo indicador é então pressionado levemente contra a lateral da narina para manter a tira de SAM no lugar e permitir a absorção do MLF por 60 segundos, após o que a tira de SAM é colocada de volta no tubo protetor de plástico. O procedimento pode fazer cócegas um pouco, mas é completamente indolor.
Para avaliar os EAs relacionados à vacinação, os pacientes serão solicitados a coletar EAs locais e sistêmicos solicitados por 7 dias após cada vacinação usando um questionário, pois os EAs relacionados à vacinação são esperados principalmente na primeira semana após a vacinação.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Groningen, Holanda
- University Medical Center Groningen
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Gelderland
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Nijmegen, Gelderland, Holanda
- Radboud UMC
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Noord-Holland
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Amsterdam, Noord-Holland, Holanda
- Amsterdam UMC
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Zuid-Holland
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Rotterdam, Zuid-Holland, Holanda
- Erasmus MC
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade 18 anos ou mais
- Recebeu 2 doses de mRNA-1273 (estrato B) de acordo com o esquema vacinal recomendado, com a última administração nos últimos nove meses. Para o estrato A, também são elegíveis pacientes que receberam 2 doses de BNT162b2 e/ou uma terceira dose com uma vacina de mRNA (mRNA-1273 ou BNT162b2) nos últimos três meses.
- Pelo menos 6 meses após o transplante renal
- Resposta sorológica negativa 14 a 56 dias após a vacinação, medida por um ensaio anti-spike IgG validado cuja definição depende do ensaio utilizado.
- Elegível para vacinação contra COVID-19 conforme descrito pelas instruções dos fabricantes da vacina (Moderna e Janssen)
- Capaz de entender o propósito e os riscos do estudo, totalmente informado e com consentimento informado por escrito (obteve-se o formulário de consentimento informado assinado)
Disposto a aderir ao protocolo e estar disponível durante o período do estudo
Critérios adicionais de inclusão para ser elegível para o estrato A:
- Terapia imunossupressora de manutenção consistindo em um inibidor de calcineurina (tacrolimus ou ciclosporina), MMF/MPA e prednisona
- Em caso de tratamento com tacrolimus: último nível pré-dose de tacrolimus durante a dosagem atual acima de 4 μg/l
- No caso de tratamento com ciclosporina: último nível pré-dose de ciclosporina enquanto na dosagem atual acima de 75 μg/l
- Dose de prednisona de pelo menos 5 mg/dia
- Primeiro ou segundo transplante
- Nível calculado de anticorpos reativos do painel antes do último transplante abaixo de 85%
- Sem sinais de rejeição aguda durante o ano anterior
Critério de exclusão:
- Receptor de transplante de múltiplos órgãos
- História de reação adversa grave associada a uma vacina e/ou reação alérgica grave (p. anafilaxia) a qualquer componente da(s) intervenção(ões) do estudo.
- Doença COVID-19 anterior ou ativa
- Malignidade ativa, exceto câncer de pele não melanoma
- Deficiência imunológica hereditária
- Infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
- Administração de anticorpos depletores de células T, células B ou células plasmáticas durante os últimos 6 meses
- Qualquer vacinação dentro de uma semana antes da inscrição
Diátese hemorrágica ou condição associada a sangramento prolongado que, na opinião do investigador, contra-indicaria a injeção intramuscular.
Critérios de exclusão adicionais para o estrato B:
- História de trombose venosa recorrente ou trombose venosa <2 anos antes do início do estudo
- Doenças imunomediadas associadas à trombocitopenia, como PTI e SHUa
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Prevenção
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: estrato A1 - uma dose extra de mRNA-1273
Pacientes tratados com terapia imunossupressora tripla consistindo de um inibidor de calcineurina, MMF/MPA e esteróides, recebendo uma 3ª ou 4ª dose de mRNA-1273 (100 μg, i.m)
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Vacinação SARS-CoV-2
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Comparador Ativo: estrato A2 - uma dose extra de mRNA-1273 com descontinuação de MMF/MPA
pacientes tratados com terapia imunossupressora tripla consistindo de um inibidor de calcineurina, MMF/MPA e esteróides, recebendo uma 3ª ou 4ª dose de mRNA-1273 (100 μg, i.m), com interrupção temporária de MMF/MPA durante uma semana antes e uma semana após a dose extra
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Vacinação SARS-CoV-2
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Comparador Ativo: estrato B1 - 3ª dose de mRNA-1273
pacientes tratados com qualquer combinação de drogas imunossupressoras, recebendo uma 3ª dose de mRNA-1273 (100 μg, i.m)
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Vacinação SARS-CoV-2
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Comparador Ativo: statum B2 - 3ª dose dupla de mRNA-1273
pacientes tratados com qualquer combinação de drogas imunossupressoras, recebendo uma 3ª dose de mRNA-1273 (100 μg, i.m) em ambos os braços
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Vacinação SARS-CoV-2
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Comparador Ativo: estrato B3 - Vacina Ad26.COV2.S
pacientes tratados com qualquer combinação de drogas imunossupressoras, recebendo uma 3ª vacinação COVID com vacina Ad26.COV2.S (Janssen, 5x1010 partículas virais i.m.)
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Vacinação SARS-CoV-2
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Resposta sorológica positiva para SARS-CoV-2
Prazo: 28 dias após a terceira vacinação
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A porcentagem de indivíduos com uma concentração sérica anti-S1 IgG ≥10 BAU/mL após a terceira ou quarta administração da vacina
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28 dias após a terceira vacinação
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Concentração de anticorpos SARS-CoV-2
Prazo: 28 dias após a vacinação
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Concentração de SARS-CoV-2 anti-S1 IgG no soro após a terceira ou quarta administração da vacina
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28 dias após a vacinação
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Capacidade de neutralização de vírus de anticorpos SARS-CoV-2
Prazo: 28 dias após a vacinação
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O título de anticorpos anti-SARS-CoV-2 neutralizantes após a terceira ou quarta administração da vacina
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28 dias após a vacinação
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Anticorpos mucosos SARS-CoV-2
Prazo: 28 dias após a vacinação
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Concentrações de anticorpos específicos para SARS-CoV-2 (IgG e IgA) no fluido nasal após a terceira ou quarta administração da vacina
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28 dias após a vacinação
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Resposta específica de células T SARS-CoV-2
Prazo: 28 dias após a vacinação
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28 dias após a vacinação
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Eventos adversos locais e sistêmicos solicitados
Prazo: dentro de 7 dias após a vacinação
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Porcentagem de participantes que relataram reações locais (dor no local da injeção, vermelhidão e inchaço) e eventos sistêmicos (febre, fadiga, dor de cabeça, calafrios, vômitos, diarreia, novo agravamento da dor muscular e novo ou agravamento da dor nas articulações) após o terceiro ou quarto administração de vacina
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dentro de 7 dias após a vacinação
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Eventos adversos graves
Prazo: dentro de 28 dias após a vacinação
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Porcentagem de participantes com eventos adversos graves após a terceira ou quarta administração da vacina
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dentro de 28 dias após a vacinação
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Relação entre idade e resposta imune
Prazo: 28 dias após a vacinação
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A associação entre a idade e o desenvolvimento de uma resposta de anticorpos e/ou células T após a terceira ou quarta administração da vacina
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28 dias após a vacinação
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Relação entre o tempo após o transplante e a resposta imune
Prazo: 28 dias após a vacinação
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A associação entre o tempo após o transplante e o desenvolvimento de uma resposta de anticorpos e/ou células T após a terceira ou quarta administração da vacina
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28 dias após a vacinação
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Relação entre medicação imunossupressora e resposta imune
Prazo: 28 dias após a vacinação
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A associação entre a medicação imunossupressora de base e o desenvolvimento de uma resposta de anticorpos e/ou células T após a terceira ou quarta administração da vacina
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28 dias após a vacinação
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Relação entre linfócitos e resposta imune
Prazo: 28 dias após a vacinação
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A associação entre os linfócitos basais e o desenvolvimento de uma resposta de anticorpos e/ou células T após a terceira ou quarta administração da vacina
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28 dias após a vacinação
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Relação entre eGFR e resposta imune
Prazo: 28 dias após a vacinação
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A associação entre eGFR basal e o desenvolvimento de uma resposta de anticorpos e/ou células T após a terceira ou quarta administração da vacina
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28 dias após a vacinação
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Células CD4+ e CD8+ reativas a SARS-CoV-2
Prazo: 28 dias após a vacinação
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Citometria de fluxo de PBMC para medir células CD4+ e CD8+ reativas a SARS-CoV-2 após a terceira ou quarta administração de vacina
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28 dias após a vacinação
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Expressão gênica precoce para resposta imune ao SARS-CoV-2
Prazo: 28 dias após a vacinação
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Análise de RNA-seq para detectar a expressão precoce do gene que está associada ao desenvolvimento de um anticorpo e/ou resposta de células T após a terceira ou quarta administração da vacina
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28 dias após a vacinação
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Incidência de infecção por surto de COVID-19
Prazo: 28 dias após a vacinação
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Medido por questionários e anticorpos específicos do nucleocapsídeo SARS-CoV-2
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28 dias após a vacinação
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jan-Stephan F Sanders, MD PhD, University Medical Center Groningen
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- NL78963.042.21
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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