PRV-002 在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学的首次人类研究

纳入标准：

1. 在进行任何与研究相关的活动之前必须获得书面知情同意，并且必须能够理解试验的全部性质和目的，包括可能的风险和不利影响。
2. 筛选时年龄在 18 至 55 岁（含）之间的成年男性和女性。
3. 体重指数 (BMI) ≥ 18.0 且 ≤ 30.0 kg/m2，筛选时体重（精确到小数点后一位）≥ 50 kg。
4. 在第一次研究药物给药前至少 3 个月不吸烟（包括烟草、电子香烟和大麻）。
5. 在筛选访视和第 -1 天登记时对可替宁进行阴性测试。

6. 在筛选访视时身体健康，无临床显着异常（研究者认为）

   评估 (SoA)，包括：

   1. 体格检查无任何有临床意义的发现
   2. 仰卧位 5 分钟后，收缩压在 90 至 160 mmHg（含）范围内，舒张压在 50 至 95 mmHg（含）范围内
   3. 仰卧位休息 5 分钟后，心率在 40 至 100 bpm（含）范围内
   4. 体温（鼓膜或口腔）在 35.5°C 至 37.7°C（含）范围内
   5. 在血清化学、血液学、凝血和尿液分析测试中没有临床意义的发现
   6. 三次 12 导联心电图（在志愿者仰卧至少 5 分钟后采集），男性 QTcF ≤ 450 毫秒，女性≤ 470 毫秒，且无临床显着异常
   7. 肺部评估必须在正常范围内（第 1 秒用力呼气容积 [FEV1]、用力肺活量 [FVC] 和 FEV1/FVC 比率 ≥ 正常值的 80%；f 用力呼气流量超过 FVC 中间一半 [ FEF25-75%] > 预测的 75%）
   8. 血氧饱和度 (SpO2) 监测 ≥ 95%。

7. 在评估时间表 (SoA) 中指定的时间点身体健康，没有临床显着异常（研究者认为），包括：

   1. 体格检查无任何有临床意义的发现
   2. 仰卧位 5 分钟后，收缩压在 90 至 160 mmHg（含）范围内，舒张压在 50 至 95 mmHg（含）范围内
   3. 仰卧位休息 5 分钟后，心率在 40 至 100 bpm（含）范围内
   4. 体温（鼓膜或口腔）在 35.5°C 至 37.7°C（含）范围内
   5. 在血清化学、血液学、凝血和尿液分析测试中没有临床意义的发现
   6. 三次 12 导联心电图（在志愿者仰卧至少 5 分钟后采集），男性 QTcF ≤ 450 毫秒，女性≤ 470 毫秒，且无临床显着异常
   7. 肺部评估必须在正常范围内（第 1 秒用力呼气容积 [FEV1]、用力肺活量 [FVC] 和 FEV1/FVC 比率 ≥ 正常值的 80%；f 用力呼气流量超过 FVC 中间一半 [ FEF25-75%] > 预测的 75%）
   8. 血氧饱和度 (SpO2) 监测 ≥ 95%。

8. 女性志愿者必须：

   1. 具有非生育能力，即手术绝育（子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术至少在筛查前 6 周）或绝经后（绝经后定义为没有其他医学原因 12 个月没有月经）
   2. 筛选访视时促卵泡激素水平 >40 IU/L），或
   3. 如果有生育能力，必须同意不捐卵，不尝试怀孕，如果与男性伴侣发生性关系，必须同意在签署同意书后至少 30 天内使用可接受的避孕方法研究药物的最后一剂。
9. 男性志愿者必须同意不捐献精子，如果与可能怀孕的女性伴侣发生性关系，则必须同意使用可接受的避孕方法，从签署同意书到最后一剂研究药物后至少 90 天.
10. 有合适的静脉通路进行血液采样。

11. 愿意并能够遵守所有研究评估并遵守协议时间表和限制。

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排除标准：

1. 显着心血管疾病的病史或存在
2. 显着肺部疾病的病史或存在
3. 严重肝病的病史或存在
4. 严重肾脏疾病的病史或存在
5. 重大血液病的病史或存在
6. 严重胃肠道疾病的病史或存在
7. 重大疾病的病史或存在
8. 显着内分泌疾病的病史或存在
9. 重大免疫疾病的病史或存在
10. 严重皮肤病的病史或存在
11. 重大或神经系统疾病的病史或存在
12. 在过去 3 个月内没有被 PI 确定为具有临床意义的重大手术。
13. 没有任何急性疾病。
14. 目前需要全身吸收抗生素的感染。
15. 目前需要全身吸收抗真菌药物的感染。
16. 需要全身吸收抗寄生虫药的当前感染。
17. 需要全身吸收抗病毒药物的当前感染。
18. 在过去 10 年内有任何恶性疾病史（不包括手术切除的皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌）。
19. 存在临床相关的免疫抑制，但不限于免疫缺陷病症，例如常见的变异性低丙种球蛋白血症。
20. 在研究期间或首次研究药物给药前 3 个月内使用或计划使用全身免疫抑制药（例如，皮质类固醇、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素）或免疫调节药物（例如，干扰素）。
21. 尖端扭转型室性心动过速的危险因素史（包括长 QT 综合征或心源性猝死的家族史）。
22. 已知的心律失常
23. γ 谷氨酰转移酶、胆红素（总胆红素、结合胆红素和未结合胆红素）、ALP、AST 或 ALT 的肝功能测试结果高于 ULN 1.5 倍以上。 如果 ALP 和/或 ALT/AST 超出指定限度的志愿者可以被纳入，由研究者决定，如果这些水平没有伴随临床症状并且被确定为正常变异。
24. 肝功能测试结果高于 γ 谷氨酰转移酶 ULN 的 1.5 倍以上
25. 肝功能测试结果高于胆红素 ULN 的 1.5 倍（总计）
26. 肝功能测试结果比胆红素（结合）的 ULN 高出 1.5 倍以上
27. 肝功能测试结果比 ALP 的 ULN 高出 1.5 倍以上。 如果 ALP 水平未伴有临床体征并被确定为正常变异，则可由研究者酌情包括 ALP 高于指定限度的志愿者。
28. 肝功能测试结果高于 AST 的 ULN 1.5 倍以上。 如果 AST 水平未伴有临床体征并被确定为正常变异，则研究者可酌情包括 AST 高于指定限度的志愿者。
29. 肝功能测试结果比 ALT 的 ULN 高出 1.5 倍以上。 如果水平未伴有临床体征并且被确定为正常变体，则研究者可酌情包括 ALT 高于指定限度的志愿者。
30. 筛选访视时活动性人类免疫缺陷病毒（HIV-1 或 HIV-2）抗体检测结果呈阳性。
31. 筛选访视时活动性乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 抗体检测结果呈阳性。
32. 筛查访视时活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测结果呈阳性。
33. 存在或有已知干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的后遗症，如胃肠道、肝脏、肾脏或其他疾病。
34. 使用 Cockcroft-Gault 公式估计肌酐清除率 < 60 mL/min 或血清肌酐高于 ULN 1.5 倍以上。
35. 药物滥用或酒精滥用史（定义为每周饮酒超过 10 标准杯或任何一天经常饮酒超过 4 标准杯；其中 1 标准杯是 10 克纯酒精，相当于 285 毫升啤酒 [4.9% Alc./Vol]、100 mL 葡萄酒 [12% Alc./Vol]、30 mL 烈酒 [40% Alc./Vol]）筛选访视前 12 周内。
36. 筛选访视时药物滥用呈阳性。
37. 登记时滥用药物呈阳性（第 -1 天）。
38. 筛查访视时酒精呼气测试结果呈阳性。
39. 入住时（第 -1 天）酒精呼气测试结果呈阳性。
40. 在首次研究药物给药前 10 天内使用任何处方药或非处方药（包括草药产品、饮食辅助剂和激素补充剂），-例外情况包括使用避孕药具、偶尔使用扑热息痛（剂量为 500 毫克）最多每 6 小时一次或每天最多 2 克，连续不超过 3 天），布洛芬（剂量最多每 6 小时 400 毫克或每天最多 1.6 克，连续不超过连续 3 天），外用软膏，以及维生素或膳食补充剂。
41. 首次服用研究药物前 10 天内食用葡萄柚或塞维利亚橙（或含有葡萄柚或塞维利亚橙的产品）。
42. 证明有临床意义（需要干预，例如，急诊室就诊、肾上腺素给药）过敏反应（例如，食物、药物或特应性反应、哮喘发作），研究者认为这会干扰志愿者参与试验的能力试用。
43. 已知对任何研究药物成分过敏。
44. 在第一次研究药物给药前 14 天内使用任何疫苗接种。
45. 对于有生育能力的女性，筛查时血清妊娠试验呈阳性。
46. 对于有生育能力的女性，在入住时（第 -1 天）进行尿液妊娠试验阳性（确认性血清妊娠试验）。
47. 在研究期间的任何时间进行母乳喂养或计划进行母乳喂养的女性。
48. 在第一次研究药物给药前 30 天内捐献血液或血浆。
49. 首次研究药物给药前 30 天内全血流失超过 500 mL。
50. 在首次研究药物给药后 1 年内接受过输血。
51. 在第一次研究药物给药后 60 天内参加另一项研究药物的临床试验。

52. 调查员认为会使志愿者不适合本研究的任何其他情况或先前治疗，包括无法完全配合研究方案的要求或不遵守任何研究要求的可能性。

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