Atezolizumab 和 Cabozantinib 用于治疗复发性胶质母细胞瘤

纳入标准：

• 签署知情同意书 (ICF)
• 遵守研究方案要求的能力和意愿
• 年龄 >= 18 岁
• 经组织学证实为世界卫生组织 IV 级神经胶质瘤（胶质母细胞瘤或胶质肉瘤）。 诊断确认需要存档组织。 开始治疗不需要收到档案组织
• 患者之前必须接受过放疗和替莫唑胺治疗
• 患者必须在同步放化疗完成后至少 12 周
• 在 Karnofsky 性能状态 (KPS) 上具有 >= 60 的性能状态
• 第一次或第二次复发的患者将被视为合格
• 在研究登记前不超过 14 天获得的基线脑磁共振成像 (MRI)
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500 /mcL
• 血小板 >= 100,000 /mcL
• 血红蛋白 >= 9 g/dL 或 >= 5.6 mmol/L

• 血清肌酐 =< 1.5 X 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率 [GFR] 也可用于代替肌酐或肌酐清除率 [CrCl]） >= 60 mL/min肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN

  • 应根据机构标准计算肌酐清除率
• 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113.2 mg/mmol) 或 24 小时 (h) 尿蛋白 =< 1g
• 血清总胆红素 =< 1.5 X ULN 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的受试者
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 X ULN
• 血清白蛋白 >= 2.8 g/dl
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.3 X ULN
• 所有筛查实验室应在治疗开始后 14 天（+3 个工作日）内进行
• 有生育能力的女性受试者应在研究登记后 14 天（+/- 3 个工作日）内进行血清妊娠试验阴性
• 有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或手术绝育，或在研究期间和最后一次研究治疗剂量后 5 个月内戒除异性性行为。 有生育能力的受试者是那些未进行手术绝育或未月经超过 1 年的受试者
• 男性受试者应同意在研究过程中和最后一次研究治疗剂量后 5 个月使用适当的避孕方法

排除标准：

• 已接受过间质近距离放疗、植入化疗或通过局部注射或对流增强给药进行的治疗。 先前使用 Gliadel 晶圆进行的处理将被排除在外。 使用 Optune 设备进行的积极治疗将被排除在外
• 在研究治疗药物首次给药前 2 周内接受过针对骨转移的放射治疗或在研究治疗药物首次给药前 4 周内接受过任何其他放射治疗，或在研究治疗药物首次给药前 6 周内接受过放射性核素全身治疗
• 因之前的放疗而出现临床相关的持续并发症
• 完成放化疗后目前正在参加任何其他复发性治疗试验
• 有空洞性肺部病变或已知的气管内或支气管内疾病表现
• 任何影响遵守研究程序的严重医疗状况
• 在第 1 周期第 1 天之前的 5 年内研究的疾病以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计且具有预期治愈结果的肿瘤除外（例如经过充分治疗的宫颈原位癌、基底癌或鳞状细胞皮肤癌，或以治愈为目的手术治疗的原位导管癌）或根据护理标准进行主动监测（例如，慢性淋巴细胞白血病 Rai 0 期）
• 患有已知的软脑膜疾病、脑胶质瘤病、颅外疾病或多灶性疾病。 受试者患有多灶性胶质母细胞瘤 (GBM)，定义为造影增强疾病的离散部位，没有连续的 T2/液体衰减反转恢复 (FLAIR) 异常，需要不同的放射治疗端口。 允许与 T2/FLAIR 异常的连续区域相关的卫星病灶作为主要病灶，并且包含在与主要病灶相同的放射治疗端口内
• 有间质性肺病或活动性非感染性肺炎的证据
• 有需要全身治疗的活动性感染
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍
• 从筛查访问开始，在预计的试验持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生孩子
• 接受核磁共振检查的禁忌症
• 无法遵守研究和后续程序

• 自身免疫性疾病的病史或风险，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、贝尔麻痹、格林-巴利综合征、多发性硬化症、自身免疫性甲状腺疾病、血管炎或肾小球肾炎

  • 有自身免疫性甲状腺功能减退病史并服用稳定剂量甲状腺替代激素的患者可能符合条件
  • 接受稳定胰岛素治疗的 1 型糖尿病患者可能符合条件

  • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性白癜风的患者仅具有皮肤病学表现（例如，银屑病关节炎患者将被排除在外），但前提是他们满足以下条件：

    • 银屑病患者必须进行基线眼科检查以排除眼部表现
    • 皮疹必须覆盖不到 10% 的体表面积 (BSA)
    • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效局部类固醇（例如氢化可的松 2.5%、丁酸氢化可的松 0.1%、氟轻松 0.01%、地奈德 0.05%、丙酸阿氯米松 0.05%）
    • 在过去 12 个月内没有基础疾病的急性恶化（不需要补骨脂素加紫外线 A 辐射 [PUVA]、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服神经钙蛋白抑制剂；高效或口服类固醇）

• 特发性肺纤维化病史、肺炎（包括药源性肺炎）、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎等）或胸部计算机断层扫描 (CT) 筛查活动性肺炎的证据

  • 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史
• 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室结果合理怀疑禁忌使用研究药物或可能影响结果解释或使患者处于治疗并发症高风险的疾病或病症

• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史或活动性乙型肝炎 (HBV)（慢性或急性）或丙型肝炎感染史

  • 过去或已解决乙型肝炎感染的患者（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测阴性和抗 HBc [乙型肝炎核心抗原抗体] 抗体检测阳性）符合条件。 将对患者进行 HBV DNA 采样，并将其转介给病毒学家以监测 HBV 再激活情况
  • 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格
• 活动性肺结核
• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院
• 第 1 周期第 1 天前 2 周内出现感染迹象或症状

• 在第 1 周期第 1 天前 2 周内接受口服或静脉注射抗生素

  • 接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病）的患者符合条件
• 在研究治疗药物首次给药前 2 周内预计需要进行大手术（例如，腹腔镜肾切除术、胃肠道 [GI] 手术、脑转移灶切除或活检），或在首次给药前 10 天内预计需要进行小手术研究治疗。 在研究治疗的第一剂给药之前，受试者的大手术或小手术伤口必须完全愈合。 先前手术有临床相关持续并发症的受试者不符合资格
• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内接种减毒活疫苗，或预计在研究期间将需要这种减毒活疫苗
• 只应在流感季节（大约十月至三月）接种流感疫苗。 患者不得在第 1 周期前 4 周内、第 1 天或研究期间的任何时间以及末次服用 atezolizumab 后 5 个月内接受活的减毒流感疫苗（例如 FluMist）
• 在第 1 周期第 1 天之前的 5 年内研究的疾病以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计且具有预期治愈结果的肿瘤除外（例如经过充分治疗的宫颈原位癌、基底癌或鳞状细胞皮肤癌、以治愈为目的手术治疗的局部前列腺癌，或以治愈为目的以手术治疗的原位导管癌）或根据护理标准进行主动监测（例如，慢性淋巴细胞白血病 Rai 0 期、格里森前列腺癌评分 =< 6，前列腺特异性抗原 [PSA] =< 10 mg/mL，等等）
• 患者在研究期间不得同时接受化疗、激素治疗、免疫治疗或放疗
• 药物相关排除标准：
• 先前使用抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗性抗体或通路靶向剂进行过治疗
• 在研究治疗的首次给药前 4 周内接受过任何类型的细胞毒性、生物或其他全身性抗癌治疗（包括研究性治疗）
• 在研究治疗首次给药前 2 周内收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）
• 先前接受过抗血管生成治疗（例如 抗血管内皮生长因子 [VEGF]) 治疗性抗体或通路靶向剂
• 在第 1 周期第 1 天之前的 6 周或药物的五个半衰期（以较短者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素 [IFN]- 或白细胞介素 [IL]-2）进行治疗

• 在第 1 周期第 1 天前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [抗 TNF] 药物）

  • 接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物（例如，一次剂量的地塞米松治疗恶心）的患者可以入组
  • 允许对直立性低血压或肾上腺皮质功能不全的患者使用吸入性皮质类固醇和盐皮质激素（例如氟氢可的松）
• 对嵌合或人源化抗体、融合蛋白或卡博替尼成分的严重过敏、过敏或其他超敏反应史
• 既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植的患者
• 脑部术后 MRI 显示近期出血的证据，但临床上无症状的含铁血黄素存在、术后变化消退和点状瘤内出血的患者是允许的
• 已知病变侵入或包裹任何主要血管。 病变侵犯肝内脉管系统（包括门静脉、肝静脉和肝动脉）的受试者符合条件

• 研究治疗药物首次给药前 14 天内，通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 500 毫秒/心电图 (ECG)

  • 注意：如果单个 ECG 显示绝对值 > 500 ms 的 QTcF，则必须在初始 ECG 后 30 分钟内以大约 3 分钟的间隔进行两次额外的 ECG，并且将使用这三个连续 QTcF 结果的平均值确定资格
• 无法吞服药片
• 高血压控制不当（定义为收缩压 > 140mmHg 和/或舒张压 > 90mmHg）
• 肾病综合征病史或活动性肾病综合征
• 既往有高血压危象或高血压脑病史
• 纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更严重的充血性心力衰竭
• 入组前 6 个月内有心肌梗死或不稳定型心绞痛病史
• 入组前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作 (TIA) 史
• 严重的血管疾病（例如 入组前 6 个月内需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）
• 具有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血病史，或任何其他严重出血病史（例如 肺出血）在研究治疗药物首次给药前 12 周内
• 出血素质或凝血病的证据（在没有治疗性抗凝的情况下）
• 参加研究前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检、颅内活检、脑室腹腔分流术或重大外伤
• 在研究入组前 107 天内进行核心活检（不包括颅内活检）或其他小手术。 如果在卡博替尼给药前 2 天内进行中央血管通路装置的放置

• 研究治疗药物首次给药前 6 个月内有腹瘘、肠梗阻、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史

  • 注意：在研究治疗药物首次给药前必须确认腹内脓肿完全愈合
• 肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎、胰管或胆总管急性阻塞或胃出口阻塞的证据
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