Atezolizumabe e Cabozantinibe para o Tratamento de Glioblastoma Recorrente

Critério de inclusão:

• Termo de consentimento informado (TCLE) assinado
• Capacidade e vontade de cumprir os requisitos do protocolo do estudo
• Idade >= 18 anos
• Ter glioma de grau IV da Organização Mundial da Saúde confirmado histologicamente (glioblastoma ou gliossarcoma). Tecido de arquivo será necessário para confirmação do diagnóstico. O recebimento do tecido de arquivo não é necessário para o início do tratamento
• Os pacientes devem ter sido previamente tratados com radiação e temozolomida
• Os pacientes devem estar pelo menos 12 semanas antes da conclusão da quimiorradiação concomitante
• Tenha um status de desempenho >= 60 no status de desempenho de Karnofsky (KPS)
• Os pacientes na primeira ou na segunda recorrência serão considerados elegíveis
• Uma imagem de ressonância magnética cerebral (MRI) basal obtida não mais de 14 dias antes da inscrição no estudo
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500 /mcL
• Plaquetas >= 100.000 /mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L

• Creatinina sérica =< 1,5 X limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) >= 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional

  • A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
• Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) OU proteína na urina de 24 horas (h) =< 1g
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 X LSN OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) = < 2,5 X LSN
• Albumina sérica >= 2,8 g/dl
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT) = < 1,3 X LSN
• Todos os exames laboratoriais devem ser realizados em até 14 dias (+3 dias úteis) após o início do tratamento
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias (+/- 3 dias úteis) da inscrição no estudo
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo e 5 meses após a última dose do tratamento do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo e 5 meses após a última dose do tratamento do estudo

Critério de exclusão:

• Recebeu braquiterapia intersticial anterior, quimioterapia implantada ou terapia administrada por injeção local ou administração aprimorada por convecção. O tratamento prévio com pastilhas Gliadel será excluído. O tratamento ativo com o dispositivo Optune será excluído
• Recebeu radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas ou qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Tem complicações em curso clinicamente relevantes de radioterapia anterior
• Está atualmente participando de qualquer outro ensaio terapêutico recorrente após a conclusão da quimiorradiação
• Tem lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida
• Qualquer condição médica séria que interfira na adesão aos procedimentos do estudo
• Malignidades diferentes da doença em estudo nos 5 anos anteriores ao ciclo 1, dia 1, com exceção daquelas com risco insignificante de metástase ou morte e com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, basal ou câncer de pele de células escamosas ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ou sob vigilância ativa de acordo com o tratamento padrão (por exemplo, leucemia linfocítica crônica Rai Estágio 0)
• Tem doença leptomeníngea conhecida, gliomatose cerebral, doença extracraniana ou doença multifocal. O sujeito tem glioblastoma multifocal (GBM), definido como locais discretos de doença que aumenta o contraste sem anormalidade contígua de T2/recuperação de inversão atenuada por fluido (FLAIR) que requer portas de radioterapia distintas. São permitidas lesões satélites associadas a uma área contígua de anormalidade T2/FLAIR como a(s) lesão(ões) principal(is) e que estão englobadas na mesma porta de radioterapia da(s) lesão(ões) principal(is)
• Tem evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem
• Contra-indicação para fazer ressonância magnética
• Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento

• Histórico ou risco de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, doença autoimune da tireoide , vasculite ou glomerulonefrite

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

    • Pacientes com psoríase devem ter um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares
    • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, fluocinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de aclometasona 0,05%)
    • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteroides orais)

• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica etc.)

  • Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido
• Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento

• História de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B (HBV) ativa (crônica ou aguda) ou infecção por hepatite C

  • Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis. Os pacientes serão amostrados para DNA do HBV e serão encaminhados a um virologista para monitorar a reativação do HBV
  • Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do HCV
• tuberculose ativa
• Infecções graves dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1

• Recebeu antibióticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1

  • Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis
• Antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia gastrointestinal [GI], remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou da necessidade de uma pequena cirurgia dentro de 10 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter cicatrizado completamente a ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de cirurgia anterior não são elegíveis
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo
• A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe (aproximadamente de outubro a março). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist) dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou a qualquer momento durante o estudo e por 5 meses após a última dose de atezolizumabe
• Malignidades diferentes da doença em estudo nos 5 anos anteriores ao ciclo 1, dia 1, com exceção daquelas com risco insignificante de metástase ou morte e com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, basal ou câncer de pele de células escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ou sob vigilância ativa de acordo com o tratamento padrão (por exemplo, leucemia linfocítica crônica Rai Stage 0, câncer de próstata com Gleason pontuação =< 6, e antígeno específico da próstata [PSA] =< 10 mg/mL, etc.)
• Os pacientes não podem receber quimioterapia concomitante, terapia hormonal, imunoterapia ou radioterapia enquanto estiverem em estudo
• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO RELACIONADOS A MEDICAMENTOS:
• Tratamento prévio com anticorpo terapêutico anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou agentes direcionados à via
• Recebimento de qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica (incluindo experimental) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Tratamento prévio com antiangiogénicos (p. anti-fator de crescimento endotelial vascular [VEGF]) anticorpo terapêutico ou agentes de direcionamento de via
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon [IFN]- ou interleucina [IL]-2) dentro de 6 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais curto) antes do ciclo 1, dia 1

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos
  • O uso de corticosteroides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados, proteínas de fusão ou componentes de cabozantinibe
• Pacientes com transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido prévio
• Evidência de hemorragia recente na ressonância magnética pós-operatória do cérebro, no entanto, pacientes com presença clinicamente assintomática de hemossiderina, resolução de alterações pós-operatórias e hemorragia intratumoral puntiforme são permitidos
• Lesões conhecidas invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante. Indivíduos com lesões que invadem a vasculatura intra-hepática, incluindo veia porta, veia hepática e artéria hepática, são elegíveis

• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

  • Nota: se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 minutos após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade
• Incapacidade de engolir comprimidos
• Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg)
• Uma história ou síndrome nefrótica ativa
• História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• New York Heart Association (NYHA) grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva
• História de infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo
• História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT) dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo
• Doença vascular significativa (por ex. aneurisma aórtico que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo
• História de hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou qualquer outra história de sangramento significativo (p. hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia (na ausência de anticoagulação terapêutica)
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta, biópsia intracraniana, derivação ventrículo-peritoneal ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da inscrição no estudo
• Biópsia central (excluindo biópsia intracraniana) ou outro procedimento cirúrgico menor dentro de 107 dias antes da inscrição no estudo. Colocação de um dispositivo de acesso vascular central se realizada até 2 dias antes da administração de cabozantinibe

• História de fístula abdominal, obstrução intestinal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo

  • Observação: a cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica
• H