Atezolizumab en Cabozantinib voor de behandeling van recidiverend glioblastoom

Inclusiecriteria:

• Ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF)
• Vermogen en bereidheid om te voldoen aan de vereisten van het onderzoeksprotocol
• Leeftijd >= 18 jaar
• Heb een histologisch bevestigd glioom van de Wereldgezondheidsorganisatie klasse IV (glioblastoom of gliosarcoom). Archiefmateriaal is vereist voor bevestiging van de diagnose. Ontvangst van archiefmateriaal is niet vereist voor de start van de behandeling
• Patiënten moeten eerder zijn behandeld met bestraling en temozolomide
• Patiënten moeten ten minste 12 weken verwijderd zijn van voltooiing van gelijktijdige chemoradiatie
• Een prestatiestatus hebben van >= 60 op de Karnofsky-prestatiestatus (KPS)
• Patiënten met een eerste of tweede recidief komen in aanmerking
• Een baseline magnetische resonantie beeldvorming (MRI) van de hersenen werd niet meer dan 14 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving verkregen
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500 /mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000 /mcL
• Hemoglobine >= 9 g/dL of >= 5,6 mmol/L

• Serumcreatinine =< 1,5 X bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]) >= 60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN

  • De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard
• Urine eiwit/creatinine ratio (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) OF 24 uur (u) urine eiwit =< 1g
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 X ULN OF direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN
• Serumalbumine >= 2,8 g/dl
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,3 X ULN
• Alle screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen (+3 werkdagen) na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen (+/- 3 werkdagen) na inschrijving voor het onderzoek een negatieve serumzwangerschapstest hebben
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit voor de duur van het onderzoek en 5 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie
• Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek en 5 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling

Uitsluitingscriteria:

• Heeft eerder interstitiële brachytherapie, geïmplanteerde chemotherapie of therapieën toegediend door middel van lokale injectie of door convectie versterkte toediening gekregen. Voorafgaande behandeling met Gliadel-wafels wordt uitgesloten. Actieve behandeling met het Optune-apparaat is uitgesloten
• Bestralingstherapie heeft gekregen voor botmetastasen binnen 2 weken of enige andere bestralingstherapie binnen 4 weken voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Heeft klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie
• Neemt momenteel deel aan een ander terugkerend therapeutisch onderzoek na voltooiing van chemoradiatie
• Heeft caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte
• Elke ernstige medische aandoening die de naleving van de studieprocedures belemmert
• Andere maligniteiten dan de bestudeerde ziekte binnen 5 jaar voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en met een verwacht curatief resultaat (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, basaal of plaveiselcelcarcinoom, of ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve intentie) of actieve bewaking ondergaan volgens de standaardzorg (bijv. chronische lymfatische leukemie Rai stadium 0)
• Heeft een bekende leptomeningeale ziekte, gliomatosis cerebri, extracraniale ziekte of multifocale ziekte. Proefpersoon heeft multifocaal glioblastoom (GBM), gedefinieerd als afzonderlijke plaatsen van contrastverhogende ziekte zonder aaneengesloten T2/fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) afwijking waarvoor aparte radiotherapiepoorten nodig zijn. Satellietlaesies die geassocieerd zijn met een aangrenzend gebied van T2/FLAIR-afwijking als de hoofdlaesie(s) en die binnen dezelfde radiotherapiepoort vallen als de hoofdlaesie(s), zijn toegestaan
• Heeft bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht kinderen te verwekken of te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek
• Contra-indicatie voor het ondergaan van MRI's
• Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven

• Geschiedenis van of risico op auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Bell's palsy, Guillain-Barre-syndroom, multiple sclerose, auto-immuunziekte van de schildklier , vasculitis of glomerulonefritis

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

    • Patiënten met psoriasis moeten bij aanvang een oogheelkundig onderzoek ondergaan om oculaire manifestaties uit te sluiten
    • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken
    • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie (bijv. Hydrocortison 2,5%, hydrocortisonbutyraat 0,1%, fluocinolon 0,01%, desonide 0,05%, aclometasondipropionaat 0,05%)
    • Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen behoefte aan psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge potentie of orale steroïden)

• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.)

  • Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Elke andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven

• Geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B (HBV) (chronisch of acuut) of hepatitis C-infectie

  • Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] en een positieve anti-HBc [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen] antilichaamtest) komen in aanmerking. Patiënten zullen worden bemonsterd op HBV-DNA en zullen worden doorverwezen naar een viroloog om te controleren op HBV-reactivatie
  • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA
• Actieve tuberculose
• Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

• Ontvangen orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

  • Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking
• Anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep (bijv. laparoscopische nefrectomie, gastro-intestinale [GI]-operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of op de noodzaak van een kleine operatie binnen 10 dagen vóór de eerste dosis van studiebehandeling. Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote operatie of een kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek
• Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot maart). Patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin (bijv. FluMist) krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of op enig moment tijdens het onderzoek en gedurende 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab
• Andere maligniteiten dan de bestudeerde ziekte binnen 5 jaar voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en met een verwacht curatief resultaat (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, basaal of plaveiselcelcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve intentie, of ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve intentie) of actieve bewaking ondergaan volgens de standaardbehandeling (bijv. chronische lymfatische leukemie Rai stadium 0, prostaatkanker met Gleason score =< 6, en prostaatspecifiek antigeen [PSA] =< 10 mg/ml, etc.)
• Patiënten mogen tijdens het onderzoek geen gelijktijdige chemotherapie, hormonale therapie, immunotherapie of radiotherapie krijgen
• MEDICATIEGERELATEERDE UITSLUITINGSCRITERIA:
• Voorafgaande behandeling met anti-PD-1 of anti-PD-L1 therapeutisch antilichaam of pad-targeting middelen
• Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoek) binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Voorafgaande behandeling met anti-angiogenese (bijv. anti-vasculaire endotheliale groeifactor [VEGF]) therapeutisch antilichaam of pad-targeting middelen
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferon [IFN]- of interleukine [IL]-2) binnen 6 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee korter is) voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

• Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor [anti-TNF]) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen worden ingeschreven
  • Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen, fusie-eiwitten of componenten van cabozantinib
• Patiënten met een eerdere allogene beenmergtransplantatie of een eerdere solide-orgaantransplantatie
• Bewijs van recente bloeding op postoperatieve MRI van de hersenen, maar patiënten met klinisch asymptomatische aanwezigheid van hemosiderine, herstel van postoperatieve veranderingen en puntvormige intratumorale bloeding zijn toegestaan
• Bekende laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten. Personen met laesies die het intrahepatische vaatstelsel binnendringen, inclusief poortader, leverader en leverslagader, komen in aanmerking

• Gecorrigeerd QT-interval berekend door de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • Opmerking: als een enkel ECG een QTcF met een absolute waarde > 500 ms laat zien, moeten binnen 30 minuten na het eerste ECG twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden gemaakt en wordt het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF gebruikt geschiktheid te bepalen
• Onvermogen om tabletten door te slikken
• Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 90 mmHg)
• Een voorgeschiedenis van of actief nefrotisch syndroom
• Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
• New York Heart Association (NYHA) graad II of hoger congestief hartfalen
• Geschiedenis van een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Geschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval (TIA) binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Ernstige vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Voorgeschiedenis van klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of enige andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie, intracraniale biopsie, ventriculoperitoneale shunt of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Kernbiopsie (exclusief intracraniale biopsie) of andere kleine chirurgische ingreep binnen 107 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving. Plaatsing van een hulpmiddel voor centrale vasculaire toegang indien uitgevoerd binnen 2 dagen voorafgaand aan de toediening van cabozantinib

• Geschiedenis van abdominale fistel, darmobstructie, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Bewijs van een tumor die het maagdarmkanaal binnendringt, actieve maagzweer, inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang
• H