Atezolizumab i kabozantynib w leczeniu nawracającego glejaka wielopostaciowego

Kryteria przyjęcia:

• Podpisany formularz świadomej zgody (ICF)
• Zdolność i chęć przestrzegania wymagań protokołu badania
• Wiek >= 18 lat
• Mają histologicznie potwierdzonego glejaka IV stopnia Światowej Organizacji Zdrowia (glejaka wielopostaciowego lub glejaka mięsaka). Do potwierdzenia diagnozy wymagana będzie archiwalna tkanka. Odbiór archiwalnych tkanek nie jest wymagany do rozpoczęcia leczenia
• Pacjenci musieli być wcześniej leczeni radioterapią i temozolomidem
• Pacjentom musi upłynąć co najmniej 12 tygodni od zakończenia równoczesnej chemioradioterapii
• Mieć status wydajności >= 60 w statusie wydajności Karnofsky'ego (KPS)
• Pacjenci z pierwszym lub drugim nawrotem zostaną uznani za kwalifikujących się
• Wyjściowe obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu wykonane nie wcześniej niż 14 dni przed włączeniem do badania
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500 /ml
• Płytki >= 100 000 /ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l

• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 X górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) >= 60 ml/min u osób z poziomy kreatyniny > 1,5 X ULN w placówce

  • Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) LUB białko w moczu w ciągu 24 godzin (h) =< 1 g
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 X GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 X GGN
• Albumina surowicy >= 2,8 g/dl
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) czas częściowej tromboplastyny ​​aktywowanej (aPTT) =< 1,3 X GGN
• Wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 14 dni (+3 dni robocze) od rozpoczęcia leczenia
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni (+/- 3 dni robocze) od włączenia do badania
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod antykoncepcji lub być bezpłodne chirurgicznie lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej na czas trwania badania i 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Osoby mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie badania i 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymał wcześniej brachyterapię śródmiąższową, wszczepioną chemioterapię lub środki terapeutyczne dostarczane przez miejscowe wstrzyknięcie lub podawanie wzmocnione konwekcją. Wcześniejsze leczenie płytkami Gliadel zostanie wykluczone. Aktywne leczenie urządzeniem Optune zostanie wykluczone
• Otrzymał radioterapię z powodu przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni lub jakąkolwiek inną radioterapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub systemowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• Ma istotne klinicznie trwające powikłania po wcześniejszej radioterapii
• Obecnie uczestniczy w jakimkolwiek innym powtarzającym się badaniu terapeutycznym po zakończeniu chemioradioterapii
• Ma kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej
• Każda poważna choroba, która przeszkadza w przestrzeganiu procedur badania
• Nowotwory złośliwe inne niż choroba badana w ciągu 5 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem tych, w przypadku których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak płaskonabłonkowy skóry lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub poddawany aktywnemu nadzorowi zgodnie ze standardowym postępowaniem (np. przewlekła białaczka limfocytowa Rai, stopień 0)
• Ma rozpoznaną chorobę opon mózgowo-rdzeniowych, glejaka mózgu, chorobę pozaczaszkową lub chorobę wieloogniskową. Pacjent ma wieloogniskowego glioblastoma (GBM), zdefiniowanego jako oddzielne miejsca choroby wzmacniającej kontrast bez ciągłej nieprawidłowości T2/fluid atenuated inversion recovery (FLAIR), które wymagają odrębnych portów radioterapii. Dozwolone są zmiany satelitarne, które są związane z przylegającym obszarem nieprawidłowości T2/FLAIR jako główna zmiana(y) i które są objęte tym samym portem radioterapii co główna(e) zmiana(e)
• Ma dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej
• Przeciwwskazania do poddania się rezonansowi magnetycznemu
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji

• Historia lub ryzyko choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjogrena, porażenie Bella, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, autoimmunologiczna choroba tarczycy , zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych

  • Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu tarczycy mogą się kwalifikować
  • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, mogą się kwalifikować

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym bielactwa nabytego wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

    • Pacjenci z łuszczycą muszą mieć podstawowe badanie okulistyczne, aby wykluczyć objawy oczne
    • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. hydrokortyzon 2,5%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian aklometazonu 0,05%)
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnych lub doustnych steroidów)

• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym wywołanego lekami), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.) lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w tomografii komputerowej klatki piersiowej

  • Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia

• Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) (przewlekłego lub ostrego) lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C

  • Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się. Od pacjentów zostaną pobrane próbki DNA HBV i zostaną skierowani do wirusologa w celu monitorowania reaktywacji HBV
  • Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV
• Aktywna gruźlica
• Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Oznaki lub objawy infekcji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

• Otrzymał antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

  • Pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc) kwalifikują się
• Przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego (np. nefrektomii laparoskopowej, operacji przewodu pokarmowego, usunięcia lub biopsji przerzutów do mózgu) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub konieczności przeprowadzenia drobnej operacji w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki leczenia w ramach badania. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania
• Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do marca). Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dnia 1 lub w jakimkolwiek momencie badania i przez 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu
• Nowotwory złośliwe inne niż choroba badana w ciągu 5 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem tych, w przypadku których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak płaskonabłonkowy skóry, miejscowy rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub poddawany aktywnemu nadzorowi zgodnie ze standardowym postępowaniem (np. wynik =< 6 i antygen swoisty dla prostaty [PSA] =< 10 mg/ml itd.)
• Pacjenci nie mogą otrzymywać jednoczesnej chemioterapii, terapii hormonalnej, immunoterapii ani radioterapii, gdy pacjenci są w trakcie badania
• KRYTERIA WYKLUCZENIA ZWIĄZANE Z LEKAMI:
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem terapeutycznym anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub środkami ukierunkowanymi na szlak
• Otrzymanie dowolnego rodzaju cytotoksycznego, biologicznego lub innego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym eksperymentalnego) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Otrzymanie dowolnego rodzaju drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• Wcześniejsze leczenie lekami przeciwangiogennymi (np. przeciw czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyń [VEGF]) przeciwciało terapeutyczne lub środki ukierunkowane na szlak
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem [IFN]- lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 6 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed cyklem 1, dzień 1

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

  • Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) mogą zostać włączeni do badania.
  • Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy
• Ciężkie reakcje alergiczne, anafilaktyczne lub inne reakcje nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała, białka fuzyjne lub składniki kabozantynibu w wywiadzie
• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub po wcześniejszym przeszczepieniu narządu miąższowego
• Dowód na niedawny krwotok w pooperacyjnym MRI mózgu, jednak dopuszcza się pacjentów z klinicznie bezobjawową obecnością hemosyderyny, ustępującymi zmianami pooperacyjnymi i punktowym krwotokiem śródguzowym
• Znane zmiany chorobowe naciekające lub obejmujące dowolne większe naczynia krwionośne. Pacjenci ze zmianami naciekającymi układ naczyniowy wewnątrzwątrobowy, w tym żyłę wrotną, żyłę wątrobową i tętnicę wątrobową, kwalifikują się

• Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

  • Uwaga: jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 min w ciągu 30 minut po pierwszym EKG, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności
• Niemożność połknięcia tabletek
• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg)
• Historia lub aktywny zespół nerczycowy
• Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
• Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (NYHA).
• Historia zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Historia udaru mózgu lub przejściowego ataku niedokrwiennego (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie w wywiadzie w ilości > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne znaczące krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Dowody na skazę krwotoczną lub koagulopatię (w przypadku braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
• Poważny zabieg chirurgiczny, biopsja otwarta, biopsja wewnątrzczaszkowa, zastawka komorowo-otrzewnowa lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania
• Biopsja rdzeniowa (z wyłączeniem biopsji wewnątrzczaszkowej) lub inny drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 107 dni przed włączeniem do badania. Umieszczenie centralnego dostępu naczyniowego, jeśli zostanie wykonane w ciągu 2 dni przed podaniem kabozantynibu

• Historia przetoki brzusznej, niedrożności jelit, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

  • Uwaga: przed podaniem pierwszej dawki badanego leku należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej
• Dowody naciekania nowotworu do przewodu pokarmowego, czynna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki, ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność ujścia żołądka
• H