Atezolizumab og Cabozantinib til behandling af recidiverende glioblastom

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykkeformular (ICF)
• Evne og vilje til at overholde kravene i studieprotokollen
• Alder >= 18 år
• Har histologisk bekræftet World Health Organization grad IV gliom (glioblastom eller gliosarkom). Arkivvæv vil være påkrævet for at bekræfte diagnosen. Modtagelse af arkivvæv er ikke nødvendig for behandlingsstart
• Patienter skal tidligere have været behandlet med stråling og temozolomid
• Patienterne skal være mindst 12 uger væk fra afslutning af samtidig kemoradiation
• Har en ydeevnestatus på >= 60 på Karnofskys ydeevnestatus (KPS)
• Patienter ved enten første eller anden recidiv vil blive betragtet som kvalificerede
• En baseline hjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) opnået ikke mere end 14 dage før studieindskrivning
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500 /mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L

• Serumkreatinin =< 1,5 X øvre grænse for normal (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 60 ml/min. kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN

  • Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard
• Urinprotein/kreatininforhold (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) ELLER 24 timers (h) urinprotein =< 1g
• Total bilirubin i serum =< 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,3 X ULN
• Alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 14 dage (+3 arbejdsdage) efter behandlingsstart
• Kvinde i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage (+/- 3 arbejdsdage) efter tilmelding til studiet
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i hele undersøgelsens varighed og 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år
• Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen og 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen

Ekskluderingskriterier:

• Har modtaget tidligere interstitiel brachyterapi, implanteret kemoterapi eller terapeutika leveret ved lokal injektion eller konvektionsforstærket levering. Forudgående behandling med Gliadel wafers vil være udelukket. Aktiv behandling med Optune-enheden vil være udelukket
• Har modtaget strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger eller enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling eller systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Har klinisk relevante løbende komplikationer fra tidligere strålebehandling
• Deltager i øjeblikket i ethvert andet tilbagevendende terapeutisk forsøg efter afslutning af kemoradiation
• Har kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom
• Enhver alvorlig medicinsk tilstand, der forstyrrer overholdelse af undersøgelsesprocedurer
• Andre maligniteter end den undersøgte sygdom inden for 5 år før cyklus 1, dag 1, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og med forventet helbredende udfald (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller planocellulær hudkræft eller duktalt karcinom in situ behandlet kirurgisk med helbredende hensigt) eller under aktiv overvågning i henhold til standardbehandling (f.eks. kronisk lymfatisk leukæmi Rai Stadium 0)
• Har kendt leptomeningeal sygdom, gliomatosis cerebri, ekstrakraniel sygdom eller multifokal sygdom. Forsøgspersonen har multifokal glioblastom (GBM), defineret som adskilte steder for kontrastforstærkende sygdom uden sammenhængende T2/væske svækket inversion recovery (FLAIR) abnormitet, der kræver distinkte strålebehandlingsporte. Satellitlæsioner, der er forbundet med et sammenhængende område med T2/FLAIR-abnormitet som hovedlæsion(er), og som er omfattet af den samme strålebehandlingsport som hovedlæsionen/-erne, er tilladt.
• Har tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget
• Kontraindikation for at gennemgå MRI
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer

• Anamnese eller risiko for autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre sc syndrom, multithyroid sygdom vaskulitis eller glomerulonephritis

  • Patienter med en anamnese med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettigede

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus af vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

    • Patienter med psoriasis skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke okulære manifestationer
    • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA)
    • Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aclometasondipropionat 0,05 %)
    • Ingen akutte forværringer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; høj styrke eller orale steroider)

• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thorax-computertomografi (CT) scanning

  • Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer

• Anamnese med human immundefektvirus (HIV) infektion eller aktiv hepatitis B (HBV) (kronisk eller akut) eller hepatitis C infektion

  • Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistof mod hepatitis B kerne antigen] antistoftest) er kvalificerede. Patienterne vil blive udtaget for HBV-DNA og vil blive henvist til en virolog for at overvåge for HBV-reaktivering
  • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV RNA
• Aktiv tuberkulose
• Alvorlige infektioner inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1, inklusive men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
• Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1

• Modtog orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1

  • Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede
• Forventning af behov for et større kirurgisk indgreb (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, gastrointestinal [GI] kirurgi, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling, eller behov for en mindre operation inden for 10 dage før første dosis af studiebehandling. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen
• Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist) inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller på noget tidspunkt under undersøgelsen og i 5 måneder efter sidste dosis atezolizumab
• Andre maligniteter end den undersøgte sygdom inden for 5 år før cyklus 1, dag 1, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og med forventet helbredende udfald (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller planocellulær hudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt eller duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt) eller under aktiv overvågning i henhold til standardbehandling (f.eks. kronisk lymfatisk leukæmi Rai Stage 0, prostatacancer med Gleason score =< 6, og prostataspecifikt antigen [PSA] =< 10 mg/ml osv.)
• Patienter får muligvis ikke samtidig kemoterapi, hormonbehandling, immunterapi eller strålebehandling, mens patienterne er i undersøgelse
• MEDICINERINGSRELATEREDE UDELUKKELSESKRITERIER:
• Tidligere behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutisk antistof eller pathway-targeting-midler
• Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive undersøgelse) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Modtagelse af enhver form for små molekyle kinase hæmmer (inklusive undersøgelse kinase hæmmer) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Forudgående behandling med anti-angiogene (f.eks. anti-vaskulær endotelvækstfaktor [VEGF]) terapeutiske antistof eller pathway-målretningsmidler
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder men ikke begrænset til interferon [IFN]- eller interleukin [IL]-2) inden for 6 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) før cyklus 1, dag 1

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1

  • Patienter, der har modtaget akut, lav-dosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan tilmeldes
  • Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer, fusionsproteiner eller komponenter af cabozantinib
• Patienter med tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller tidligere solid organtransplantation
• Bevis for nylig blødning på postoperativ MR af hjernen, men patienter med klinisk asymptomatisk tilstedeværelse af hæmosiderin, afhjælpende postoperative forandringer og punkteret intratumoral blødning er tilladt
• Kendte læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar. Personer med læsioner, der invaderer den intrahepatiske vaskulatur, inklusive portvene, levervene og hepatisk arterie, er kvalificerede

• Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling

  • Bemærk: hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt at afgøre berettigelse
• Manglende evne til at sluge tabletter
• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 90 mmHg)
• En historie med eller aktivt nefrotisk syndrom
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• New York Heart Assocation (NYHA) grad II eller større kongestiv hjertesvigt
• Anamnese med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før studieoptagelse
• Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for 6 måneder før studieindskrivning
• Betydelig vaskulær sygdom (f. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før studieoptagelse
• Anamnese med klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller enhver anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Tegn på blødende diatese eller koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
• Større kirurgisk indgreb, åben biopsi, intrakraniel biopsi, ventrikuloperitoneal shunt eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før studieoptagelse
• Kernebiopsi (undtagen intrakraniel biopsi) eller anden mindre kirurgisk procedure inden for 107 dage før studietilmelding. Placering af en central vaskulær adgangsanordning, hvis den udføres inden for 2 dage før administration af cabozantinib

• Anamnese med abdominal fistel, tarmobstruktion, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen

  • Bemærk: fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Evidens for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelkanalen eller almindelig galdevejsobstruktion eller maveudløbsobstruktion
• H