Atezolizumab och Cabozantinib för behandling av återkommande glioblastom

Inklusionskriterier:

• Undertecknat formulär för informerat samtycke (ICF)
• Förmåga och vilja att följa studieprotokollets krav
• Ålder >= 18 år
• Har histologiskt bekräftat World Health Organization grad IV gliom (glioblastom eller gliosarkom). Arkivvävnad kommer att krävas för att bekräfta diagnosen. Mottagning av arkivvävnad krävs inte för behandlingsstart
• Patienter måste tidigare ha behandlats med strålning och temozolomid
• Patienterna måste vara borta i minst 12 veckor efter avslutad samtidig kemoradiation
• Ha en prestandastatus på >= 60 på Karnofskys prestandastatus (KPS)
• Patienter vid antingen första eller andra recidiv kommer att anses vara kvalificerade
• En baslinje magnetisk resonanstomografi (MRT) från hjärnan som erhölls inte mer än 14 dagar före studieregistreringen
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500 /mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L

• Serumkreatinin =< 1,5 X övre normalgräns (ULN) ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 60 ml/min för individ med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN

  • Kreatininclearance bör beräknas per institutionell standard
• Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) ELLER 24 timmar (h) urinprotein =< 1g
• Totalt bilirubin i serum =< 1,5 X ULN ELLER direkt bilirubin =< ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 2,5 X ULN
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,3 X ULN
• Alla screeninglabb bör utföras inom 14 dagar (+3 arbetsdagar) efter att behandlingen påbörjats
• Kvinnlig försöksperson i fertil ålder bör ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar (+/- 3 arbetsdagar) efter studieregistreringen
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under hela studien och 5 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Fertila personer är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år
• Manliga försökspersoner bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod under studiens gång och 5 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen

Exklusions kriterier:

• Har tidigare fått interstitiell brachyterapi, implanterad kemoterapi eller terapi som levererats genom lokal injektion eller konvektionsförstärkt tillförsel. Tidigare behandling med Gliadel wafers kommer att uteslutas. Aktiv behandling med Optune-enheten kommer att uteslutas
• Har fått strålbehandling för benmetastaser inom 2 veckor eller någon annan strålbehandling inom 4 veckor före första dos av studiebehandlingen, eller systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före första dos av studiebehandling
• Har kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling
• Deltar för närvarande i någon annan återkommande terapeutisk prövning efter avslutad kemoradiation
• Har kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom
• Alla allvarliga medicinska tillstånd som stör efterlevnaden av studieprocedurer
• Andra maligniteter än den sjukdom som studeras inom 5 år före cykel 1, dag 1, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död och med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller skivepitelcancer eller ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt) eller genomgår aktiv övervakning enligt standardbehandling (t.ex. kronisk lymfatisk leukemi Rai Steg 0)
• Har känd leptomeningeal sjukdom, gliomatosis cerebri, extrakraniell sjukdom eller multifokal sjukdom. Försökspersonen har multifokalt glioblastom (GBM), definierat som diskreta platser för kontrastförstärkande sjukdom utan sammanhängande T2/vätskeförsvagad inversionsåtervinning (FLAIR) abnormitet som kräver distinkta strålbehandlingsportar. Satellitlesioner som är associerade med ett angränsande område med T2/FLAIR-avvikelse som huvudskadan(er) och som är omslutna inom samma strålbehandlingsport som huvudskadan(erna) är tillåtna.
• Har tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, som börjar med screeningbesöket
• Kontraindikation för att genomgå MRI
• Oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner

• Historik eller risk för autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, Bells pares, Guillain-Barre scens syndrom, autoimmun sjukdom vaskulit eller glomerulonefrit

  • Patienter med en historia av autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim kan vara berättigade

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:

    • Patienter med psoriasis måste genomgå en oftalmologisk undersökning för att utesluta okulära manifestationer
    • Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA)
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider (t.ex. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aklometasondipropionat 0,05 %)
    • Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (kräver inte psoralen plus ultraviolett A-strålning [PUVA], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare; högpotens eller orala steroider)

• Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet

  • Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten
• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller göra patienten med hög risk för behandlingskomplikationer

• Historik med infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B (HBV) (kronisk eller akut) eller hepatit C-infektion

  • Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definierad som att ha ett negativt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test och ett positivt anti-HBc-antikroppstest [antikropp mot hepatit B-kärnantigen]) är berättigade. Patienterna kommer att ta prover för HBV-DNA och kommer att remitteras till en virolog för att övervaka HBV-reaktivering
  • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är berättigade endast om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA
• Aktiv tuberkulos
• Allvarliga infektioner inom 4 veckor före cykel 1, dag 1, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
• Tecken eller symtom på infektion inom 2 veckor före cykel 1, dag 1

• Fick oral eller IV antibiotika inom 2 veckor före cykel 1, dag 1

  • Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade
• Förväntning om behov av ett större kirurgiskt ingrepp (t.ex. laparoskopisk nefrektomi, gastrointestinal [GI] kirurgi, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 2 veckor före första dosen av studiebehandlingen, eller behov av en mindre operation inom 10 dagar före första dosen av studiebehandling. Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade
• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien
• Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (ungefär oktober till mars). Patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin (t.ex. FluMist) inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller någon gång under studien och under 5 månader efter sista dosen av atezolizumab
• Andra maligniteter än den sjukdom som studeras inom 5 år före cykel 1, dag 1, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död och med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller skivepitelcancer, lokaliserad prostatacancer behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt, eller ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt) eller genomgår aktiv övervakning enligt standardbehandling (t.ex. kronisk lymfatisk leukemi Rai Steg 0, prostatacancer med Gleason poäng =< 6 och prostataspecifikt antigen [PSA] =< 10 mg/ml, etc.)
• Patienter kanske inte får samtidig kemoterapi, hormonbehandling, immunterapi eller strålbehandling medan patienterna studerar
• LÄKEMEDELSRELATERADE EXKLUSIONSKRITERIER:
• Tidigare behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar eller vägmålinriktade medel
• Mottagande av någon typ av cytotoxisk, biologisk eller annan systemisk anticancerterapi (inklusive prövning) inom 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen
• Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 2 veckor före första dosen av studiebehandlingen
• Tidigare behandling med anti-angiogent (t.ex. antivaskulär endoteltillväxtfaktor [VEGF]) terapeutiska antikroppar eller vägmålinriktade medel
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferon [IFN]- eller interleukin [IL]-2) inom 6 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) före cykel 1, dag 1

• Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF]) inom 2 veckor före cykel 1, dag 1

  • Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas
  • Användning av inhalerade kortikosteroider och mineralkortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarkinsufficiens är tillåten
• Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar, fusionsproteiner eller komponenter av cabozantinib
• Patienter med tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation
• Bevis på nyligen gjorda blödningar vid postoperativ MR av hjärnan, men patienter med kliniskt asymtomatisk närvaro av hemosiderin, lösta postoperativa förändringar och punktvis intratumoral blödning är tillåtna
• Kända lesioner som invaderar eller omsluter några större blodkärl. Försökspersoner med lesioner som invaderar den intrahepatiska kärlen, inklusive portvenen, levervenen och leverartären, är berättigade

• Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen

  • Obs: om ett enstaka EKG visar en QTcF med ett absolut värde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervall utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG:et, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet
• Oförmåga att svälja tabletter
• Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck > 140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 90 mmHg)
• En historia av eller aktivt nefrotiskt syndrom
• Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati
• New York Heart Assocation (NYHA) grad II eller högre hjärtsvikt
• Anamnes på hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före studieinskrivning
• Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack (TIA) inom 6 månader före studieinskrivning
• Betydande vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos) inom 6 månader före studieregistrering
• Historik med kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller någon annan historia av signifikant blödning (t. lungblödning) inom 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
• Bevis på blödande diates eller koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)
• Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi, intrakraniell biopsi, ventrikuloperitoneal shunt eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före studieregistrering
• Kärnbiopsi (exklusive intrakraniell biopsi) eller annat mindre kirurgiskt ingrepp inom 107 dagar före studieregistrering. Placering av en central vaskulär åtkomstanordning om den utförs inom 2 dagar före administrering av cabozantinib

• Anamnes med bukfistel, tarmobstruktion, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen

  • Obs: fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan den första dosen av studiebehandlingen
• Bevis på tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgångsobstruktion, eller gastrisk utloppsobstruktion
• H