Atezolizumab og Cabozantinib for behandling av tilbakevendende glioblastom

Inklusjonskriterier:

• Signert skjema for informert samtykke (ICF)
• Evne og vilje til å etterkomme kravene i studieprotokollen
• Alder >= 18 år
• Har histologisk bekreftet World Health Organization grad IV gliom (glioblastom eller gliosarcoma). Arkivvev vil være nødvendig for bekreftelse av diagnosen. Mottak av arkivvev er ikke nødvendig for oppstart av behandling
• Pasienter må tidligere ha vært behandlet med stråling og temozolomid
• Pasienter må være minst 12 uker unna fra fullføring av samtidig kjemoradiasjon
• Ha en ytelsesstatus på >= 60 på Karnofskys ytelsesstatus (KPS)
• Pasienter ved enten første eller andre residiv vil bli vurdert som kvalifisert
• En baseline magnetisk resonansavbildning (MRI) oppnådd ikke mer enn 14 dager før studieregistrering
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500 /mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L

• Serumkreatinin =< 1,5 X øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 60 ml/min for personer med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN

  • Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard
• Urinprotein/kreatininforhold (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) ELLER 24 timer (h) urinprotein =< 1g
• Serum totalt bilirubin =< 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminsyre pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,3 X ULN
• Alle screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager (+3 virkedager) etter behandlingsstart
• Kvinnelig forsøksperson i fertil alder bør ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager (+/- 3 virkedager) etter påmelding til studien
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien og 5 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år
• Mannlige forsøkspersoner bør samtykke i å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien og 5 måneder etter siste dose av studiebehandlingen

Ekskluderingskriterier:

• Har mottatt tidligere interstitiell brachyterapi, implantert kjemoterapi eller terapi gitt ved lokal injeksjon eller konveksjonsforsterket levering. Tidligere behandling med Gliadel wafere vil være utelukket. Aktiv behandling med Optune-enheten vil bli ekskludert
• Har mottatt strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker eller annen strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling, eller systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose studiebehandling
• Har klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling
• Deltar for tiden i andre gjentatte terapeutiske studier etter fullført kjemoradiasjon
• Har kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom
• Enhver alvorlig medisinsk tilstand som forstyrrer overholdelse av studieprosedyrer
• Andre maligniteter enn sykdommen som studeres innen 5 år før syklus 1, dag 1, med unntak av de med ubetydelig risiko for metastasering eller død og med forventet helbredende utfall (som adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basal- eller plateepitelhudkreft eller duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt) eller under aktiv overvåking i henhold til standardbehandling (f.eks. kronisk lymfatisk leukemi Rai Stage 0)
• Har kjent leptomeningeal sykdom, gliomatosis cerebri, ekstrakraniell sykdom eller multifokal sykdom. Personen har multifokal glioblastom (GBM), definert som adskilte steder for kontrastforsterkende sykdom uten sammenhengende T2/væskesvekket inversjonsrestitusjon (FLAIR) abnormitet som krever distinkte strålebehandlingsporter. Satellittlesjoner som er assosiert med et sammenhengende område med T2/FLAIR-avvik som hovedlesjon(e) og som er omfattet av samme strålebehandlingsport som hovedlesjonen(e) er tillatt.
• Har tegn på interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, som starter med screeningbesøket
• Kontraindikasjon for å gjennomgå MR
• Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer

• Anamnese eller risiko for autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre sc syndrom, multithyroid sykdom vaskulitt eller glomerulonefritt

  • Pasienter med en historie med autoimmun hypotyreose på en stabil dose av skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert

  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. vil pasienter med psoriasisartritt bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

    • Pasienter med psoriasis må ha en oftalmologisk grunnundersøkelse for å utelukke okulære manifestasjoner
    • Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA)
    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aklemetasondipropionat 0,05 %)
    • Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever ikke psoralen pluss ultrafiolett A-stråling [PUVA], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere; høy potens eller orale steroider)

• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller bevis på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi (CT)

  • Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
• Andre sykdommer, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner

• Anamnese med humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon eller aktiv hepatitt B (HBV) (kronisk eller akutt) eller hepatitt C-infeksjon

  • Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistoff mot hepatitt B kjerneantigen] antistofftest) er kvalifisert. Pasienter vil bli tatt prøver for HBV DNA og vil bli henvist til en virolog for å overvåke for HBV-reaktivering
  • Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV RNA
• Aktiv tuberkulose
• Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før syklus 1, dag 1, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
• Tegn eller symptomer på infeksjon innen 2 uker før syklus 1, dag 1

• Fikk oral eller IV antibiotika innen 2 uker før syklus 1, dag 1

  • Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert
• Forventning av behov for en større kirurgisk prosedyre (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, gastrointestinal [GI] kirurgi, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen, eller behov for en mindre operasjon innen 10 dager før første dose av studiebehandling. Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert
• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien
• Influensavaksine bør kun gis i influensasesongen (omtrent oktober til mars). Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine (f.eks. FluMist) innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller på noe tidspunkt under studien og i 5 måneder etter siste dose atezolizumab
• Andre maligniteter enn sykdommen som studeres innen 5 år før syklus 1, dag 1, med unntak av de med ubetydelig risiko for metastasering eller død og med forventet helbredende utfall (som adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basal- eller plateepitelhudkreft, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, eller duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt) eller under aktiv overvåking i henhold til standardbehandling (f.eks. kronisk lymfatisk leukemi Rai Stage 0, prostatakreft med Gleason score =< 6, og prostataspesifikt antigen [PSA] =< 10 mg/ml, etc.)
• Pasienter får kanskje ikke samtidig kjemoterapi, hormonbehandling, immunterapi eller strålebehandling mens pasientene er på studie
• MEDISINERINGSRELATERTE UTSLUTTELSESKRITERIER:
• Tidligere behandling med anti-PD-1, eller anti-PD-L1 terapeutisk antistoff eller banemålrettede midler
• Mottak av enhver type cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk kreftbehandling (inkludert undersøkelser) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen
• Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker før første dose av studiebehandling
• Tidligere behandling med anti-angiogene (f.eks. anti-vaskulær endotelial vekstfaktor [VEGF]) terapeutiske antistoffer eller pathway-målrettingsmidler
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferon [IFN]- eller interleukin [IL]-2) innen 6 uker eller fem halveringstider av legemidlet (den som er kortest) før syklus 1, dag 1

• Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) innen 2 uker før syklus 1, dag 1

  • Pasienter som har fått akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) kan bli registrert
  • Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er tillatt
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer, fusjonsproteiner eller komponenter av cabozantinib
• Pasienter med tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon
• Bevis for nylig blødning på postoperativ MR av hjernen, men pasienter med klinisk asymptomatisk tilstedeværelse av hemosiderin, opphørende postoperative endringer og punktvis intratumoral blødning er tillatt
• Kjente lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer. Personer med lesjoner som invaderer den intrahepatiske vaskulaturen, inkludert portvene, levervene og leverarterie, er kvalifisert

• Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen

  • Merk: hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre kvalifisering
• Manglende evne til å svelge tabletter
• Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk > 140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 90 mmHg)
• En historie med eller aktivt nefrotisk syndrom
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• New York Heart Assocation (NYHA) grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt
• Anamnese med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før studieregistrering
• Anamnese med hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep (TIA) innen 6 måneder før studieregistrering
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før studieregistrering
• Anamnese med klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen
• Bevis på blødende diatese eller koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
• Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi, intrakraniell biopsi, ventrikuloperitoneal shunt eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før studieregistrering
• Kjernebiopsi (unntatt intrakraniell biopsi) eller annen mindre kirurgisk prosedyre innen 107 dager før studieregistrering. Plassering av en sentral vaskulær tilgangsanordning hvis utført innen 2 dager før administrering av cabozantinib

• Anamnese med abdominal fistel, tarmobstruksjon, gastrointestinal perforering eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen

  • Merk: fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose av studiebehandlingen
• Bevis for svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig galleveisobstruksjon, eller gastrisk utløpshinder.
• H