Атезолизумаб и кабозантиниб для лечения рецидивирующей глиобластомы

Критерии включения:

• Подписанная форма информированного согласия (ICF)
• Способность и готовность соблюдать требования протокола исследования
• Возраст >= 18 лет
• Наличие гистологически подтвержденной глиомы IV степени Всемирной организации здравоохранения (глиобластома или глиосаркома). Для подтверждения диагноза потребуется архивная ткань. Получение архивной ткани не требуется для начала лечения
• Пациенты должны ранее получать лучевую терапию и темозоломид.
• Пациентам должно быть не менее 12 недель до завершения сопутствующей химиолучевой терапии.
• Иметь статус производительности> = 60 по статусу производительности Карновского (KPS)
• Пациенты с первым или вторым рецидивом будут считаться подходящими.
• Базовая магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ), полученная не более чем за 14 дней до включения в исследование.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л

• Креатинин сыворотки = < 1,5 X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) >= 60 мл/мин для пациентов с уровень креатинина > 1,5 X институциональной ВГН

  • Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) = < 1 мг/мг (= < 113,2 мг/ммоль) ИЛИ белок мочи за 24 часа (ч) = < 1 г
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN
• Сывороточный альбумин >= 2,8 г/дл
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,3 X ВГН
• Все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней (+3 рабочих дня) с начала лечения.
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней (+/- 3 рабочих дня) после включения в исследование.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности на время исследования и в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции в ходе исследования и через 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Получил ранее внутритканевую брахитерапию, имплантированную химиотерапию или терапевтические препараты, доставляемые с помощью местных инъекций или конвекционной доставки. Предварительное лечение пластинами Gliadel будет исключено. Активное лечение аппаратом Optune будет исключено
• Получал лучевую терапию по поводу костных метастазов в течение 2 недель или любую другую лучевую терапию в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата
• Имеет клинически значимые продолжающиеся осложнения от предшествующей лучевой терапии
• В настоящее время участвует в любом другом повторном терапевтическом исследовании после завершения химиолучевой терапии.
• Имеет кавитационное поражение легких или известное проявление эндотрахеального или эндобронхиального заболевания
• Любое серьезное заболевание, препятствующее соблюдению процедур исследования
• Злокачественные новообразования, отличные от изучаемого заболевания, в течение 5 лет до 1-го цикла, 1-й день, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и с ожидаемым исходом излечения (например, адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, базальная или плоскоклеточный рак кожи или протоковая карцинома in situ, подвергающиеся хирургическому лечению с лечебной целью) или находящиеся под активным наблюдением в соответствии со стандартом лечения (например, хронический лимфолейкоз Rai, стадия 0)
• Имеет известное лептоменингеальное заболевание, глиоматоз головного мозга, экстракраниальное заболевание или многоочаговое заболевание. У субъекта мультифокальная глиобластома (GBM), определяемая как дискретные участки заболевания с усилением контраста без смежной аномалии T2/восстановления с ослабленной инверсией жидкости (FLAIR), которая требует отдельных портов для лучевой терапии. Допускаются сателлитные поражения, связанные с прилегающей областью аномалии T2/FLAIR в качестве основного(ых) поражения(й) и находящиеся в пределах того же порта лучевой терапии, что и основное(ые) поражение(я).
• Имеются признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия, или отца детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга.
• Противопоказания для прохождения МРТ
• Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения

• История или риск аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание щитовидной железы , васкулит или гломерулонефрит

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) допускаются при соблюдении следующих условий:

    • Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование, чтобы исключить глазные проявления.
    • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуоцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, аклометазона дипропионата 0,05%).
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, сильнодействующими или пероральными стероидами)

• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.

  • Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз)
• Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают применение исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.

• История инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активного гепатита В (ВГВ) (хронического или острого) или инфекции гепатита С

  • Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие. У пациентов будет взят образец ДНК ВГВ, и они будут направлены к вирусологу для наблюдения за реактивацией ВГВ.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) отрицательна на РНК ВГС.
• Активный туберкулез
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-й день, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до цикла 1, день 1

• Получал пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до цикла 1, день 1

  • Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право на
• Ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры (например, лапароскопической нефрэктомии, хирургии желудочно-кишечного тракта, удаления или биопсии метастазов в головной мозг) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата или необходимости небольшой операции в течение 10 дней до первой дозы лечения исследования. Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до цикла 1, 1-й день или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
• Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (примерно с октября по март). Пациенты не должны получать живую аттенуированную гриппозную вакцину (например, FluMist) в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в любое время во время исследования и в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
• Злокачественные новообразования, отличные от изучаемого заболевания, в течение 5 лет до 1-го цикла, 1-й день, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и с ожидаемым исходом излечения (например, адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, базальная или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, пролеченный хирургическим путем с лечебной целью, или протоковая карцинома in situ, пролеченная хирургическим путем с лечебной целью) или находящиеся под активным наблюдением в соответствии со стандартом лечения (например, хронический лимфоцитарный лейкоз Rai Stage 0, рак предстательной железы по шкале Глисона). оценка = < 6 и специфический антиген простаты [PSA] = < 10 мг/мл и т. д.)
• Пациенты могут не получать сопутствующую химиотерапию, гормональную терапию, иммунотерапию или лучевую терапию, пока пациенты находятся в исследовании.
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ:
• Предшествующее лечение анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапевтическими антителами или агентами, воздействующими на пути
• Получение любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая экспериментальную) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Предшествующее лечение антиангиогенными средствами (например, антиваскулярный эндотелиальный фактор роста [VEGF]), терапевтические антитела или агенты, нацеливающие пути
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон [IFN]- или интерлейкин [IL]-2) в течение 6 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) до цикла 1, день 1

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1

  • Могут быть зарегистрированы пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократная доза дексаметазона от тошноты).
  • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизон) у больных с ортостатической гипотензией или недостаточностью коры надпочечников.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела, слитые белки или компоненты кабозантиниба в анамнезе.
• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов
• Признаки недавнего кровоизлияния на послеоперационной МРТ головного мозга, однако допускаются пациенты с клинически бессимптомным наличием гемосидерина, рассасывающимися послеоперационными изменениями и точечными внутриопухолевыми кровоизлияниями
• Известные поражения, прорастающие или покрывающие любые крупные кровеносные сосуды. Субъекты с поражениями, проникающими во внутрипеченочную сосудистую сеть, включая воротную вену, печеночную вену и печеночную артерию, имеют право на участие.

• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата

  • Примечание: если одна ЭКГ показывает QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалом примерно 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF. для определения приемлемости
• Невозможность проглотить таблетки
• Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия (определяется как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.)
• История или активный нефротический синдром
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
• Застойная сердечная недостаточность II степени или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• История инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев до включения в исследование
• История инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови в анамнезе или любое другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата
• Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия, внутричерепная биопсия, вентрикулоперитонеальный шунт или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до включения в исследование
• Основная биопсия (за исключением внутричерепной биопсии) или другая небольшая хирургическая процедура в течение 107 дней до включения в исследование. Установка устройства для центрального сосудистого доступа, если она выполняется в течение 2 дней до введения кабозантиниба.

• Свищ брюшной полости, кишечная непроходимость, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата

  • Примечание: полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы исследуемого препарата.
• Признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока или выходная обструкция желудка
• ЧАС