Atezolizumab et cabozantinib pour le traitement du glioblastome récurrent

Critère d'intégration:

• Formulaire de consentement éclairé signé (ICF)
• Capacité et volonté de se conformer aux exigences du protocole d'étude
• Âge >= 18 ans
• Avoir un gliome de grade IV histologiquement confirmé (glioblastome ou gliosarcome). Des tissus d'archives seront nécessaires pour confirmer le diagnostic. La réception des tissus d'archives n'est pas requise pour le début du traitement
• Les patients doivent avoir été préalablement traités par radiothérapie et témozolomide
• Les patients doivent être à au moins 12 semaines de la fin de la chimioradiothérapie concomitante
• Avoir un statut de performance >= 60 sur le statut de performance de Karnofsky (KPS)
• Les patients à la première ou à la deuxième récidive seront considérés comme éligibles
• Une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale de base obtenue pas plus de 14 jours avant l'inscription à l'étude
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500 /mcL
• Plaquettes >= 100 000 /mcL
• Hémoglobine >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L

• Créatinine sérique = < 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire [TFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine [CrCl]) >= 60 mL/min pour le sujet avec taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnelle

  • La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle
• Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) OU protéines urinaires 24 heures (h) =< 1g
• Bilirubine totale sérique = < 1,5 X LSN OU bilirubine directe = < LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 2,5 X LSN
• Albumine sérique >= 2,8 g/dl
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) temps de thromboplastine partielle activé (aPTT) = < 1,3 X LSN
• Tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours (+3 jours ouvrables) suivant le début du traitement
• Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours (+/- 3 jours ouvrables) suivant l'inscription à l'étude
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude et 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de menstruations depuis > 1 an
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate au cours de l'étude et 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

• A déjà reçu une curiethérapie interstitielle, une chimiothérapie implantée ou des traitements administrés par injection locale ou par convection améliorée. Un traitement antérieur avec des plaquettes de Gliadel sera exclu. Le traitement actif avec l'appareil Optune sera exclu
• A reçu une radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines ou toute autre radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, ou un traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• A des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure
• Participe actuellement à tout autre essai thérapeutique récurrent après la fin de la chimioradiothérapie
• A des lésions pulmonaires cavitaires ou une manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique
• Toute condition médicale grave qui interfère avec le respect des procédures d'étude
• Tumeurs malignes autres que la maladie à l'étude dans les 5 ans précédant le cycle 1, jour 1, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome in situ du col de l'utérus, basal ou cancer épidermoïde de la peau ou carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative) ou sous surveillance active selon les normes de soins (p. ex., leucémie lymphoïde chronique Rai stade 0)
• A une maladie leptoméningée connue, une gliomatose cérébrale, une maladie extracrânienne ou une maladie multifocale. - Le sujet a un glioblastome multifocal (GBM), défini comme des sites discrets de maladie améliorant le contraste sans anomalie contiguë de T2/récupération par inversion atténuée par les fluides (FLAIR) qui nécessitent des ports de radiothérapie distincts. Les lésions satellites qui sont associées à une zone contiguë d'anomalie T2/FLAIR en tant que lésion(s) principale(s) et qui sont englobées dans le même port de radiothérapie que la ou les lésions principales sont autorisées
• Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse
• A une infection active nécessitant un traitement systémique
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage
• Contre-indication à passer des IRM
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi

• Antécédents ou risque de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjogren, la paralysie de Bell, le syndrome de Guillain-Barré, la sclérose en plaques, la maladie thyroïdienne auto-immune , vascularite ou glomérulonéphrite

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles
  • Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable peuvent être éligibles

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

    • Les patients atteints de psoriasis doivent subir un examen ophtalmologique de base pour exclure les manifestations oculaires
    • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA)
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance (par exemple, hydrocortisone 2,5 %, butyrate d'hydrocortisone 0,1 %, fluocinolone 0,01 %, désonide 0,05 %, dipropionate d'aclométasone 0,05 %)
    • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de psoralène plus rayonnement ultraviolet A [PUVA], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ; forte puissance ou stéroïdes oraux)

• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c.-à-d. bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique

  • Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre le patient à haut risque de complications du traitement

• Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'hépatite B active (VHB) (chronique ou aiguë) ou d'infection par l'hépatite C

  • Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] négatif et un test d'anticorps anti-HBc [anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B] positif) sont éligibles. Les patients seront échantillonnés pour l'ADN du VHB et seront référés à un virologue pour surveiller la réactivation du VHB
  • Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC
• Tuberculose active
• Infections graves dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave
• Signes ou symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1

• A reçu des antibiotiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1

  • Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles
• Anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure (par exemple, néphrectomie laparoscopique, chirurgie gastro-intestinale [GI], ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, ou de la nécessité d'une intervention chirurgicale mineure dans les 10 jours avant la première dose du traitement de l'étude. Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude
• La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale (environ d'octobre à mars). Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist) dans les 4 semaines précédant le cycle 1, le jour 1 ou à tout moment pendant l'étude et pendant 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab
• Tumeurs malignes autres que la maladie à l'étude dans les 5 ans précédant le cycle 1, jour 1, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome in situ du col de l'utérus, basal ou épidermoïde de la peau, cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative ou carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative) ou sous surveillance active selon les normes de prise en charge (par exemple, leucémie lymphoïde chronique Rai stade 0, cancer de la prostate avec Gleason score =< 6, et antigène prostatique spécifique [PSA] =< 10 mg/mL, etc.)
• Les patients ne peuvent pas recevoir de chimiothérapie, d'hormonothérapie, d'immunothérapie ou de radiothérapie concomitante pendant l'étude
• CRITÈRES D'EXCLUSION LIÉS AUX MÉDICAMENTS :
• Traitement antérieur avec des anticorps thérapeutiques anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou des agents ciblant la voie
• - Réception de tout type de traitement anticancéreux systémique cytotoxique, biologique ou autre (y compris expérimental) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Traitement antérieur par anti-angiogénique (par ex. anti-facteur de croissance de l'endothélium vasculaire [VEGF]) anticorps thérapeutique ou agents ciblant la voie
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron [IFN]- ou l'interleukine [IL]-2) dans les 6 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus courte) avant le cycle 1, jour 1

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1

  • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits
  • L'utilisation de corticostéroïdes inhalés et de minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés, aux protéines de fusion ou aux composants du cabozantinib
• Patients ayant déjà subi une allogreffe de moelle osseuse ou une greffe d'organe solide
• Preuve d'une hémorragie récente sur l'IRM post-opératoire du cerveau, mais les patients présentant une présence cliniquement asymptomatique d'hémosidérine, des changements post-opératoires en résolution et une hémorragie intratumorale ponctuée sont autorisés
• Lésions connues envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins. Les sujets présentant des lésions envahissant le système vasculaire intrahépatique, y compris la veine porte, la veine hépatique et l'artère hépatique, sont éligibles

• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

  • Remarque : si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 minutes après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité
• Incapacité à avaler des comprimés
• Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 90 mmHg)
• Antécédents ou syndrome néphrotique actif
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur selon la New York Heart Association (NYHA)
• Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire (AIT) dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
• Maladie vasculaire importante (par ex. anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
• Antécédents d'hématurie, d'hématémèse ou d'hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou tout autre antécédent de saignement important (par ex. hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte, biopsie intracrânienne, shunt ventriculopéritonéal ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude
• Biopsie au trocart (à l'exclusion de la biopsie intracrânienne) ou autre intervention chirurgicale mineure dans les 107 jours précédant l'inscription à l'étude. Placement d'un dispositif d'accès vasculaire central s'il est effectué dans les 2 jours précédant l'administration de cabozantinib

• Antécédents de fistule abdominale, d'occlusion intestinale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude

  • Remarque : la guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement à l'étude
• Preuve d'une tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'un ulcère gastro-duodénal actif, d'une maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), d'une diverticulite, d'une cholécystite, d'une cholangite ou d'une appendicite symptomatique, d'une pancréatite aiguë, d'une obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou d'une obstruction de la sortie gastrique
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