Atezolizumab e Cabozantinib per il trattamento del glioblastoma ricorrente

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato firmato (ICF)
• Capacità e disponibilità a rispettare i requisiti del protocollo di studio
• Età >= 18 anni
• Avere un glioma di grado IV dell'Organizzazione mondiale della sanità confermato istologicamente (glioblastoma o gliosarcoma). Il tessuto d'archivio sarà richiesto per la conferma della diagnosi. La ricezione del tessuto d'archivio non è richiesta per l'inizio del trattamento
• I pazienti devono essere stati precedentemente trattati con radiazioni e temozolomide
• I pazienti devono essere trascorsi almeno 12 settimane dal completamento della chemioradioterapia concomitante
• Avere un performance status >= 60 sul Karnofsky performance status (KPS)
• I pazienti alla prima o alla seconda recidiva saranno considerati idonei
• Una risonanza magnetica cerebrale (MRI) al basale ottenuta non più di 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 /mcL
• Piastrine >= 100.000 /mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L

• Creatinina sierica = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) >= 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale

  • La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
• Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) OPPURE proteine ​​nelle urine delle 24 ore (h) =< 1g
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 X ULN O bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) = < 2,5 X ULN
• Albumina sierica >= 2,8 g/dl
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,3 X ULN
• Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni (+3 giorni lavorativi) dall'inizio del trattamento
• La donna in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni (+/- 3 giorni lavorativi) dall'arruolamento nello studio
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per la durata dello studio e 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I soggetti in età fertile sono coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il corso dello studio e 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

• - Ha ricevuto in precedenza brachiterapia interstiziale, chemioterapia impiantata o terapie somministrate mediante iniezione locale o erogazione potenziata per convezione. Saranno esclusi trattamenti precedenti con wafer Gliadel. Il trattamento attivo con il dispositivo Optune sarà escluso
• Ha ricevuto radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane o qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Ha complicazioni in corso clinicamente rilevanti da una precedente radioterapia
• Sta attualmente partecipando a qualsiasi altro studio terapeutico ricorrente dopo il completamento della chemioradioterapia
• Presenta lesioni polmonari cavitanti o manifestazioni note di malattia endotracheale o endobronchiale
• Qualsiasi grave condizione medica che interferisca con l'aderenza alle procedure dello studio
• Tumori maligni diversi dalla malattia in studio entro 5 anni prima del ciclo 1, giorno 1, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, basale o carcinoma cutaneo a cellule squamose o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) o sottoposto a sorveglianza attiva secondo la gestione standard di cura (ad esempio, leucemia linfocitica cronica stadio Rai 0)
• Ha conosciuto malattia leptomeningea, gliomatosi cerebrale, malattia extracranica o malattia multifocale. Il soggetto ha un glioblastoma multifocale (GBM), definito come siti discreti di malattia che migliora il contrasto senza anomalia FLAIR (recupero da inversione attenuata da fluidi/T2 contiguo) che richiede port radioterapici distinti. Sono consentite lesioni satellite associate a un'area contigua di anomalia T2/FLAIR come lesione/i principale/i e che sono racchiuse all'interno della stessa porta radioterapica della/e lesione/i principale/i
• Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening
• Controindicazione per sottoporsi a risonanza magnetica
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up

• Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, malattia autoimmune della tiroide , vasculite o glomerulonefrite

  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari
    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, fluocinolone 0,01%, desonide 0,05%, aclometasone dipropionato 0,05%)
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)

• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace

  • È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento

• Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite B attiva (HBV) (cronica o acuta) o infezione da epatite C

  • I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei. I pazienti verranno campionati per il DNA dell'HBV e verranno indirizzati a un virologo per monitorare la riattivazione dell'HBV
  • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV
• Tubercolosi attiva
• Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti al ciclo 1, giorno 1, incluso ma non limitato al ricovero per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Segni o sintomi di infezione entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

• Ricevuti antibiotici per via orale o EV entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

  • I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono idonei
• Previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore (ad es. nefrectomia laparoscopica, chirurgia gastrointestinale [GI], rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o della necessità di un intervento chirurgico minore entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento di studio. - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio
• La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa). I pazienti non devono ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist) entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab
• Tumori maligni diversi dalla malattia in studio entro 5 anni prima del ciclo 1, giorno 1, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, basale o carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) o sottoposto a sorveglianza attiva secondo la gestione standard di cura (ad es. punteggio =< 6 e antigene prostatico specifico [PSA] =< 10 mg/mL, ecc.)
• I pazienti non possono ricevere chemioterapia concomitante, terapia ormonale, immunoterapia o radioterapia mentre i pazienti sono in studio
• CRITERI DI ESCLUSIONE CORRELATI AI FARMACI:
• Trattamento precedente con anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati al pathway
• Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale citotossica, biologica o di altra natura sistemica (inclusa quella sperimentale) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Precedente trattamento con anti-angiogenico (ad es. anti-fattore di crescita endoteliale vascolare [VEGF]) anticorpi terapeutici o agenti mirati alla via
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferone [IFN]- o interleuchina [IL]-2) entro 6 settimane o cinque emivite del farmaco (qualunque sia più breve) prima del ciclo 1, giorno 1

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea)
  • È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad esempio, fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza adrenocorticale
• Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità ad anticorpi chimerici o umanizzati, proteine ​​di fusione o componenti di cabozantinib
• Pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido
• Evidenza di emorragia recente alla risonanza magnetica cerebrale postoperatoria, tuttavia sono consentiti pazienti con presenza clinicamente asintomatica di emosiderina, alterazioni postoperatorie in risoluzione ed emorragia intratumorale puntata
• Lesioni note che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni. Sono ammissibili i soggetti con lesioni che invadono il sistema vascolare intraepatico, tra cui la vena porta, la vena epatica e l'arteria epatica

• Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

  • Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 minuti entro 30 minuti dall'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità
• Incapacità di deglutire le compresse
• Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg)
• Una storia di o sindrome nefrosica attiva
• Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
• Storia di infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio
• Storia di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
• Malattie vascolari significative (ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
• Storia di ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso, o qualsiasi altra storia di sanguinamento significativo (ad es. emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia (in assenza di terapia anticoagulante)
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta, biopsia intracranica, shunt ventricoloperitoneale o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio
• Biopsia del nucleo (esclusa la biopsia intracranica) o altra procedura chirurgica minore entro 107 giorni prima dell'arruolamento nello studio. Posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare centrale se eseguito entro 2 giorni prima della somministrazione di cabozantinib

• Storia di fistola addominale, ostruzione intestinale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio

  • Nota: la completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio
• Evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico
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