Atetsolitsumabi ja kabosantinibi toistuvan glioblastooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake (ICF)
• Kyky ja halu noudattaa tutkimusprotokollan vaatimuksia
• Ikä >= 18 vuotta
• Sinulla on histologisesti vahvistettu Maailman terveysjärjestön asteen IV gliooma (glioblastooma tai gliosarkooma). Diagnoosin vahvistamiseksi tarvitaan arkistokudosta. Hoidon aloittamiseen ei vaadita arkistokudoksen vastaanottoa
• Potilaita on täytynyt olla aiemmin hoidettu sädehoidolla ja temotsolomidilla
• Potilaiden on oltava vähintään 12 viikon kuluttua samanaikaisen kemosäteilyhoidon päättymisestä
• Suorituskyvyn tila on >= 60 Karnofskyn suorituskykytilassa (KPS)
• Potilaat, joilla on ensimmäinen tai toinen uusiutuminen, katsotaan kelpoisiksi
• Perustason aivojen magneettikuvaus (MRI), joka on saatu enintään 14 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500 /mcL
• Verihiutaleet >= 100 000/mcL
• Hemoglobiini >= 9 g/dl tai >= 5,6 mmol/l

• Seerumin kreatiniini = < 1,5 X normaalin yläraja (ULN) TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (glomerulussuodatusnopeutta [GFR] voidaan käyttää myös kreatiniinin tai kreatiniinipuhdistuman [CrCl] sijasta) >= 60 ml/min potilailla, joilla on kreatiniinitasot > 1,5 X laitoksen ULN

  • Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan
• Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) = < 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) TAI 24 tunnin (h) virtsan proteiini = < 1 g
• Seerumin kokonaisbilirubiini = < 1,5 X ULN TAI suora bilirubiini = < ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 ULN
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkahappotransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-oksalietikkatransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 X ULN
• Seerumin albumiini >= 2,8 g/dl
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,3 X ULN
• Kaikki seulontalaboratoriot tulee suorittaa 14 päivän (+3 työpäivän) sisällä hoidon aloittamisesta
• Hedelmällisessä iässä olevalla naisella tulee olla negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän (+/- 3 työpäivän) kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta
• Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden tulee olla valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan ja 5 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevat ovat henkilöt, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden
• Miesten tulee suostua käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 5 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

• Hän on saanut aikaisempaa interstitiaalista brakyterapiaa, implantoitua kemoterapiaa tai terapeuttisia lääkkeitä, jotka on annettu paikallisella injektiolla tai konvektiolla tehostettuna. Aiempi käsittely Gliadel-vohveleilla suljetaan pois. Aktiivinen hoito Optune-laitteella suljetaan pois
• on saanut sädehoitoa luumetastaaseihin 2 viikon sisällä tai mitä tahansa muuta sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai systeemistä radionuklidihoitoa 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Hänellä on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta
• Osallistuu tällä hetkellä muihin toistuviin terapeuttisiin tutkimuksiin kemosäteilyhoidon päätyttyä
• hänellä on kavitoivaa keuhkovauriota tai tunnetusti endotrakeaalista tai endobronkiaalista sairautta
• Mikä tahansa vakava sairaus, joka häiritsee tutkimusmenetelmien noudattamista
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin tutkittava sairaus 5 vuoden aikana ennen sykliä 1, päivää 1, lukuun ottamatta niitä, joiden etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on mitätön ja joilla on odotettu parantava tulos (kuten riittävästi hoidettu kohdunkaulan syöpä in situ, tyvi- tai okasoluinen ihosyöpä tai ductal carsinooma in situ, joka on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella) tai joka on aktiivisessa seurannassa tavanomaisen hoidon mukaisesti (esim. krooninen lymfaattinen leukemia Rai Stage 0)
• Hänellä on tiedossa leptomeningeaalinen sairaus, gliomatoosi cerebri, ekstrakraniaalinen sairaus tai multifokaalinen sairaus. Koehenkilöllä on multifokaalinen glioblastooma (GBM), joka määritellään erillisiksi kontrastia lisäävän taudin kohdista ilman jatkuvaa T2/fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) -poikkeavuutta, jotka vaativat erilliset sädehoitoportit. Satelliittileesiot, jotka liittyvät T2/FLAIR-poikkeavuuden viereiseen alueeseen päävauriona (päävaurioina) ja jotka sisältyvät samaan sädehoitoporttiin kuin päävaurio(t), ovat sallittuja.
• Sillä on näyttöä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
• hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, seulontakäynnistä alkaen
• MRI-tutkimuksen vasta-aihe
• Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä

• Aiempi autoimmuunisairaus tai sen riski, mukaan lukien systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Bellin halvaus, Guillain-Barren oireyhtymä, multippeliskleroosi, autoimmuunisairaus vaskuliitti tai glomerulonefriitti

  • Potilaat, joilla on ollut autoimmuuninen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, voivat olla kelvollisia
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes, jotka saavat vakaata insuliinihoitoa, voivat olla kelvollisia

  • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat suljetaan pois), ovat sallittuja, jos he täyttävät seuraavat ehdot:

    • Psoriaasista kärsiville potilaille on tehtävä silmälääkärin perustutkimus silmäoireiden poissulkemiseksi
    • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta (BSA)
    • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia steroideja (esim. hydrokortisoni 2,5 %, hydrokortisonibutyraatti 0,1 %, fluosinoloni 0,01 %, desonidi 0,05 %, aklometasonidipropionaatti 0,05 %)
    • Ei taustalla olevan tilan akuutteja pahenemisvaiheita viimeisten 12 kuukauden aikana (ei vaadi psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä [PUVA], metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä; voimakkaita tai oraalisia steroideja)

• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkotulehdus (mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama), organisoituva keuhkokuume (eli obliterans bronchiolitis, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume jne.) tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT)

  • Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu
• Kaikki muut sairaudet, aineenvaihduntahäiriöt, fyysisen tutkimuksen löydökset tai kliinisen laboratorion löydökset, jotka antavat aihetta epäillä sairautta tai tilaa, jotka ovat vasta-aiheisia tutkimuslääkkeen käyttämiselle tai jotka voivat vaikuttaa tulosten tulkintaan tai tehdä potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita

• Aiempi ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai aktiivinen hepatiitti B (HBV) (krooninen tai akuutti) tai hepatiitti C -infektio

  • Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut hepatiitti B -infektio (jolla on negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] -testi ja positiivinen anti-HBc [vasta-aine hepatiitti B:n ydinantigeenille]) ovat kelvollisia. Potilailta otetaan näyte HBV:n DNA:n toteamiseksi ja heidät lähetetään virologin vastaanotolle HBV:n uudelleenaktivoitumisen tarkkailemiseksi.
  • Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle
• Aktiivinen tuberkuloosi
• Vakavat infektiot 4 viikon sisällä ennen kiertoa 1, päivää 1, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi
• Infektion merkit tai oireet 2 viikon sisällä ennen kiertoa 1, päivä 1

• Sai suun kautta tai suonensisäisesti antibiootteja 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivä 1

  • Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden ehkäisyyn), ovat kelpoisia
• Suuren kirurgisen toimenpiteen (esim. laparoskooppinen nefrektomia, maha-suolikanavan [GI]-leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) ennakointi 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai pienen leikkauksen tarve 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta opintohoidosta. Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia
• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai oletetaan, että tällaista elävää, heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana
• Influenssarokotus tulee antaa vain influenssakauden aikana (noin lokakuusta maaliskuuhun). Potilaat eivät saa saada elävää, heikennettyä influenssarokotetta (esim. FluMist) neljään viikkoon ennen sykliä 1, päivää 1 tai milloin tahansa tutkimuksen aikana eikä 5 kuukauteen viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin tutkittava sairaus 5 vuoden aikana ennen sykliä 1, päivää 1, lukuun ottamatta niitä, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski ja joilla on odotettu parantava tulos (kuten riittävästi hoidettu kohdunkaulan in situ karsinooma, tyvi- tai okasoluinen ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, jota on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, tai duktaalinen syöpä, joka on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella) tai aktiivisessa seurannassa normaalihoidon mukaisesti (esim. krooninen lymfaattinen leukemia Rai Stage 0, eturauhassyöpä Gleasonin kanssa pistemäärä = < 6 ja eturauhasspesifinen antigeeni [PSA] = < 10 mg/ml jne.)
• Potilaat eivät saa saada samanaikaisesti kemoterapiaa, hormonihoitoa, immunoterapiaa tai sädehoitoa potilaiden ollessa tutkimuksessa
• LÄÄKKEISIIN LIITTYVÄT POISKIELTÄMISKRITEERIT:
• Aiempi hoito anti-PD-1- tai anti-PD-L1-terapeuttisella vasta-aineella tai reittiin kohdistuvilla aineilla
• Minkä tahansa tyyppisen sytotoksisen, biologisen tai muun systeemisen syövän vastaisen hoidon (mukaan lukien tutkimus) vastaanottaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin (mukaan lukien tutkittava kinaasi-inhibiittori) vastaanottaminen 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Aiempi hoito antiangiogeenisilla aineilla (esim. anti-vaskulaarinen endoteelikasvutekijä [VEGF]) terapeuttiset vasta-aineet tai reittiin kohdistuvat aineet
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta interferoni [IFN]- tai interleukiini [IL]-2) 6 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen sykliä 1, päivä 1

• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta prednisoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [anti-TNF] -aineet) 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivä 1

  • Potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kerta-annos deksametasonia pahoinvointiin), voidaan ottaa mukaan.
  • Inhaloitavien kortikosteroidien ja mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) käyttö on sallittua potilaille, joilla on ortostaattinen hypotensio tai lisämunuaiskuoren vajaatoiminta
• Aiemmin vakavia allergisia, anafylaktisia tai muita yliherkkyysreaktioita kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille, fuusioproteiineille tai kabosantinibin komponenteille
• Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen luuydinsiirto tai kiinteä elin
• Todisteet viimeaikaisesta verenvuodosta aivojen leikkauksen jälkeisessä magneettikuvauksessa, mutta potilaat, joilla on kliinisesti oireetonta hemosideriinia, jotka korjaavat leikkauksen jälkeisiä muutoksia ja pisteellistä intratumoraalista verenvuotoa, ovat sallittuja
• Tunnetut vauriot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai ympäröivät niitä. Potilaat, joilla on vaurioita, jotka tunkeutuvat intrahepaattiseen verisuoniin, mukaan lukien porttilaskimo, maksalaskimo ja maksavaltimo, ovat kelvollisia

• Korjattu QT-aika laskettuna Friderician kaavalla (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

  • Huomautus: jos yksittäinen EKG osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, kaksi ylimääräistä EKG:ta noin 3 minuutin välein on suoritettava 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen, ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvoa käytetään. kelpoisuuden määrittämiseksi
• Kyvyttömyys niellä tabletteja
• Riittämättömästi hallinnassa oleva hypertensio (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 90 mmHg)
• Anamneesi tai aktiivinen nefroottinen oireyhtymä
• Aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia
• New York Heart Assocationin (NYHA) asteen II tai sitä suurempi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
• Aiemmin sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Merkittävä verisuonisairaus (esim. aortan aneurysma, joka vaatii kirurgista korjausta tai äskettäinen ääreisvaltimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Aiemmin kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai mikä tahansa muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Todisteet verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta (jos ei ole terapeuttista antikoagulaatiota)
• Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia, kallonsisäinen biopsia, ventriculoperitoneaalinen shuntti tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Ydinbiopsia (pois lukien kallonsisäinen biopsia) tai muu pieni kirurginen toimenpide 107 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Keskiverenkiertolaitteen asettaminen, jos se tehdään 2 päivän sisällä ennen kabosantinibin antoa

• Aiempi vatsan fisteli, suolen tukkeuma, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

  • Huomautus: vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Todisteet ruoansulatuskanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavasairaudesta, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin taudista), divertikuliitista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeentulehduksesta, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen mahatiehyen tukkeutumisesta tai
• H