Atezolizumab és kabozantinib a visszatérő glioblasztóma kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Aláírt beleegyező nyilatkozat (ICF)
• Képesség és hajlandóság a vizsgálati protokoll követelményeinek teljesítésére
• Életkor >= 18 év
• Az Egészségügyi Világszervezet által szövettanilag megerősített IV. fokozatú gliomája (glioblasztóma vagy glioszarkóma). A diagnózis megerősítéséhez archív szövetekre lesz szükség. A kezelés megkezdéséhez nem szükséges az irattári szövet átvétele
• A betegeket korábban besugárzással és temozolomiddal kezelték
• A betegeknek legalább 12 hétnek kell lenniük az egyidejű kemosugárzás befejezése után
• A Karnofsky teljesítménystátusz (KPS) teljesítményállapota >= 60
• Azok a betegek, akik első vagy második kiújulással rendelkeznek, jogosultak
• Az agyi mágneses rezonancia képalkotás (MRI) a vizsgálatba való beiratkozás előtt legfeljebb 14 nappal készült
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl vagy >= 5,6 mmol/l

• Szérum kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (a glomeruláris filtrációs sebesség [GFR] is használható a kreatinin vagy a kreatinin-clearance [CrCl] helyett) >= 60 ml/perc azoknál a betegeknél kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek

  • A kreatinin-clearance-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani
• A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) VAGY 24 óra (óra) vizeletfehérje =< 1 g
• A szérum összbilirubin = < 1,5 X ULN VAGY direkt bilirubin = < ULN azoknál az alanyoknál, akiknek összbilirubin szintje > 1,5 ULN
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) = < 2,5 X ULN
• Szérum albumin >= 2,8 g/dl
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,3 X ULN
• Minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni a kezelés megkezdését követő 14 napon belül (+3 munkanap).
• A fogamzóképes korú női alanynak negatív szérum terhességi tesztet kell mutatnia a vizsgálatba való beiratkozást követő 14 napon belül (+/- 3 munkanapon belül)
• A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 5 hónapig. Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes.
• A férfi alanyoknak bele kell egyezniük, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat ideje alatt és 5 hónappal a vizsgálati kezelés utolsó adagja után

Kizárási kritériumok:

• Korábban intersticiális brachyterápiában, beültetett kemoterápiában vagy helyi injekcióval vagy konvekciós bejuttatással beadott terápiában részesült. A Gliadel ostyával való előzetes kezelés kizárt. Az Optune készülékkel végzett aktív kezelés kizárásra kerül
• A vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül sugárterápiát kapott csontáttét miatt vagy bármilyen más sugárkezelést 4 héten belül, vagy szisztémás radionuklidkezelést a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 héten belül
• Klinikailag jelentős, folyamatos szövődményei vannak a korábbi sugárkezelésből
• Jelenleg a kemoradiáció befejezése után bármely más ismétlődő terápiás vizsgálatban vesz részt
• Kavitáló tüdőlézió(i) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációja
• Bármilyen súlyos egészségügyi állapot, amely megzavarja a vizsgálati eljárások betartását
• A vizsgált betegségtől eltérő rosszindulatú daganatok az 1. ciklus 1. napját megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, és várható gyógyító eredménnyel (például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, bazális ill. laphámsejtes bőrrák vagy in situ ductalis karcinóma, amelyet sebészileg gyógyító szándékkal kezeltek), vagy aktív felügyelet alatt állnak a szokásos gondozási kezelés szerint (pl. krónikus limfocitás leukémia, Rai Stage 0)
• Ismert leptomeningeális betegsége, gliomatosis cerebri, extracranialis betegsége vagy multifokális betegsége. Az alany multifokális glioblasztómában (GBM) szenved, amelyet a kontrasztanyagot fokozó betegség különálló helyeiként határoztak meg, összefüggő T2/fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) rendellenességek nélkül, amelyek külön sugárterápiás portokat igényelnek. A fő elváltozás(ok)ként a T2/FLAIR abnormalitás összefüggő területéhez kapcsolódó műhold-léziók, amelyek ugyanazon a sugárterápiás porton belül vannak, mint a fő lézió(k) megengedettek.
• Bizonyított intersticiális tüdőbetegségre vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladásra
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattal kezdődően
• Ellenjavallat az MRI-nek
• Képtelenség betartani a tanulmányi és nyomon követési eljárásokat

• Autoimmun betegség anamnézisében vagy kockázata, beleértve, de nem kizárólagosan a szisztémás lupus erythematosust, rheumatoid arthritist, gyulladásos bélbetegséget, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózist, Wegener granulomatózist, Sjogren-szindrómát, Bell-bénulást, Guillain-Barre-szindrómát, sclerosis multiplexet, autoimmun pajzsmirigy-betegséget , vasculitis vagy glomerulonephritis

  • Azok a betegek, akiknek az anamnézisében autoimmun hypothyreosis szerepel, stabil dózisú pajzsmirigypótló hormon mellett jogosultak lehetnek
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil inzulinkezelést kapnak, jogosultak lehetnek

  • Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex krónikus vitiligoban szenvedő betegek csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal (pl. arthritis psoriaticában szenvedő betegek kizárva) engedélyezettek, feltéve, hogy megfelelnek a következő feltételeknek:

    • A pikkelysömörben szenvedő betegeknek szemészeti vizsgálaton kell részt venniük, hogy kizárják a szem megnyilvánulásait
    • A bőrkiütésnek a testfelület (BSA) kevesebb mint 10%-át kell fednie
    • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi szteroidokra van szükség (pl. hidrokortizon 2,5%, hidrokortizon-butirát 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, aklometazon-dipropionát 0,05%)
    • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása (nem szükséges psoralen plusz ultraibolya A sugárzás [PUVA], metotrexát, retinoidok, biológiai szerek, orális kalcineurin inhibitorok; nagy hatékonyságú vagy orális szteroidok)

• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (beleértve a gyógyszer okozta), szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás stb.), vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során

  • A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett
• Bármilyen egyéb betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját veti fel, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, vagy amely befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.

• Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy aktív hepatitis B (HBV) (krónikus vagy akut) vagy hepatitis C fertőzés a kórtörténetben

  • Azok a betegek, akiknél korábban vagy megszűnt a hepatitis B fertőzés (a definíció szerint negatív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt és pozitív anti-HBc [antitest a hepatitis B core antigén ellen] antitest tesztje) jogosultak. A betegekből mintát vesznek HBV DNS-re, és virológushoz utalják őket, hogy ellenőrizzék a HBV reaktivációját.
  • A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV RNS-re
• Aktív tuberkulózis
• Súlyos fertőzések az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
• A fertőzés jelei vagy tünetei az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, az 1. napon

• Orális vagy IV antibiotikumot kapott az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül

  • A profilaktikus antibiotikumokat (pl. húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség megelőzésére) kapó betegek jogosultak
• Nagy sebészeti beavatkozás szükségességének (pl. laparoszkópos nephrectomia, gastrointestinalis [GI] műtét, agyi metasztázisok eltávolítása vagy biopszia) előrejelzése a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül, vagy kisebb műtét szükségessége az első adag előtt 10 napon belül a tanulmányi kezelésről. A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe
• Élő, legyengített vakcina beadása az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során
• Az influenza elleni védőoltást csak az influenza szezonban szabad beadni (körülbelül októbertől márciusig). A betegek nem kaphatnak élő, legyengített influenza vakcinát (pl. FluMist) az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon vagy a vizsgálat során bármikor, valamint az utolsó atezolizumab adag beadása után 5 hónapig
• A vizsgált betegségtől eltérő rosszindulatú daganatok az 1. ciklus 1. napját megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, és várható gyógyulási eredménnyel (például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, bazális ill. laphámsejtes bőrrák, gyógyító szándékkal sebészileg kezelt lokalizált prosztatarák vagy gyógyító szándékkal sebészileg in situ kezelt ductalis karcinóma), vagy a szokásos gondozási kezelésnek megfelelően aktív felügyelet alatt áll (pl. krónikus limfocitás leukémia Rai Stage 0, prosztatarák Gleasonnal pontszám = < 6, és prosztata specifikus antigén [PSA] = < 10 mg/ml stb.)
• A betegek nem kaphatnak egyidejű kemoterápiát, hormonterápiát, immunterápiát vagy sugárterápiát, amíg a betegek vizsgálat alatt állnak.
• GYÓGYSZEREKKEL KAPCSOLATOS KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:
• Előzetes kezelés anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápiás antitesttel vagy útvonal-célzó szerekkel
• Bármilyen típusú citotoxikus, biológiai vagy egyéb szisztémás rákellenes terápia (beleértve a vizsgálatot is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül
• Bármilyen típusú kis molekulájú kináz gátló (beleértve a vizsgálati kináz gátlót is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül
• Előzetes antiangiogén kezelés (pl. anti-vaszkuláris endoteliális növekedési faktor [VEGF]) terápiás antitestek vagy útvonalat célzó szerek
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferon [IFN]- vagy interleukin [IL]-2-vel) végzett kezelés a gyógyszer 6 héten belüli vagy öt felezési idején belül (amelyik rövidebb) az 1. ciklus 1. napja előtt

• Kezelés szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és tumor nekrózis faktort [anti-TNF] szereket) az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, az 1. napon

  • Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert kaptak (pl. egyszeri adag dexametazon hányingerre), besorolhatók.
  • Inhalációs kortikoszteroidok és mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon) alkalmazása megengedett ortosztatikus hipotenzióban vagy mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedő betegeknél.
• Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel, fúziós fehérjékkel vagy a kabozantinib összetevőivel szemben
• Korábban allogén csontvelő-transzplantáción vagy szilárd szervátültetésen átesett betegek
• A közelmúltban fellépő vérzés bizonyítéka a posztoperatív agyi MRI-n, azonban a hemosiderin klinikailag tünetmentes jelenléte, a műtét utáni változások megszűnése és a pontos intratumorális vérzés megengedett.
• Ismert elváltozások, amelyek behatolnak vagy beburkolják a nagyobb ereket. Azok az alanyok, akiknek elváltozásai behatolnak az intrahepatikus érrendszerbe, beleértve a portális vénát, a máj vénát és a májartériát, jogosultak

• A Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) > 500 ms elektrokardiogramonként (EKG) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 14 napon belül

  • Megjegyzés: ha egyetlen EKG 500 ms-nál nagyobb abszolút értékű QTcF-et mutat, a kezdeti EKG után 30 percen belül további két EKG-t kell végezni körülbelül 3 perces időközönként, és ennek a három egymást követő QTcF-eredménynek az átlagát kell használni. a jogosultság megállapításához
• A tabletták lenyelésének képtelensége
• Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás > 140 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm)
• Az anamnézisben szereplő vagy aktív nefrotikus szindróma
• Korábbi hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia
• New York Heart Assocation (NYHA) II. fokozatú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség
• Szívinfarktus vagy instabil angina a kórelőzményben a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy tranziens ischaemiás roham (TIA) a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül
• Jelentős érrendszeri betegségek (pl. műtéti beavatkozást igénylő aorta aneurizma vagy a közelmúltban perifériás artériás trombózis) a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül
• Klinikailag jelentős haematuria, hematemesis vagy több mint 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvérű vérzés a kórelőzményben, vagy bármilyen más jelentős vérzés (pl. tüdővérzés) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 12 héten belül
• Vérzéses diathesis vagy koagulopátia bizonyítéka (terápiás véralvadásgátló hiányában)
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás, nyitott biopszia, intracranialis biopszia, ventriculoperitonealis shunt vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálatba való felvételt megelőző 28 napon belül
• Core biopszia (kivéve az intracranialis biopsziát) vagy más kisebb sebészeti beavatkozás a vizsgálatba való felvételt megelőző 107 napon belül. Központi érrendszeri hozzáférést biztosító eszköz elhelyezése, ha a kabozantinib beadását megelőző 2 napon belül megtörténik

• Hasi fisztula, bélelzáródás, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominális tályog a kórtörténetében a vizsgálati kezelés első adagja előtti 6 hónapon belül

  • Megjegyzés: a vizsgálati kezelés első adagja előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását
• A gyomor-bél traktusba behatoló daganat, aktív peptikus fekélybetegség, gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség), divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis vagy vakbélgyulladás, akut hasnyálmirigy-gyulladás, a hasnyálmirigy-csatorna vagy a közös epevezeték elzáródása, vagy
• H