Atezolizumab y cabozantinib para el tratamiento del glioblastoma recidivante

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado firmado (ICF)
• Capacidad y disposición para cumplir con los requisitos del protocolo de estudio.
• Edad >= 18 años
• Tener glioma de grado IV (glioblastoma o gliosarcoma) confirmado histológicamente por la Organización Mundial de la Salud. Se requerirá tejido de archivo para la confirmación del diagnóstico. No se requiere la recepción de tejido de archivo para el inicio del tratamiento
• Los pacientes deben haber sido tratados previamente con radiación y temozolomida.
• Los pacientes deben estar al menos 12 semanas antes de la finalización de la quimiorradiación concurrente
• Tener un estado funcional de >= 60 en el estado funcional de Karnofsky (KPS)
• Los pacientes en la primera o segunda recurrencia se considerarán elegibles
• Una imagen de resonancia magnética (IRM) cerebral de referencia obtenida no más de 14 días antes de la inscripción en el estudio
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 /mcL
• Plaquetas >= 100.000 /mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L

• Creatinina sérica =< 1,5 X límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1.5 X ULN institucional

  • El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) O proteína en orina de 24 horas (h) =< 1 g
• Bilirrubina total en suero =< 1,5 X LSN O bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 X ULN
• Albúmina sérica >= 2,8 g/dl
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) =< 1,3 X ULN
• Todos los análisis de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días (+3 días hábiles) del inicio del tratamiento.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días (+/- 3 días hábiles) de la inscripción en el estudio
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante la duración del estudio y 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de menstruación durante > 1 año
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio y 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Ha recibido braquiterapia intersticial previa, quimioterapia implantada o tratamientos administrados mediante inyección local o administración mejorada por convección. Se excluirá el tratamiento previo con obleas de Gliadel. Se excluirá el tratamiento activo con el dispositivo Optune
• Ha recibido radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas o cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, o tratamiento sistémico con radionúclidos dentro de las 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Tiene complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa
• Está participando actualmente en cualquier otro ensayo terapéutico recurrente después de completar la quimiorradiación
• Tiene lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s) o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial
• Cualquier condición médica grave que interfiera con el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores al ciclo 1, día 1, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con resultado curativo esperado (como carcinoma in situ de cuello uterino, basal o cáncer de piel de células escamosas o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o bajo vigilancia activa según el tratamiento estándar (p. ej., leucemia linfocítica crónica Rai Estadio 0)
• Tiene enfermedad leptomeníngea conocida, gliomatosis cerebri, enfermedad extracraneal o enfermedad multifocal. El sujeto tiene glioblastoma multifocal (GBM), definido como sitios discretos de enfermedad que realza el contraste sin anomalía contigua de T2/recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) que requiere distintos puertos de radioterapia. Se permiten las lesiones satélite que están asociadas con un área contigua de anormalidad T2/FLAIR como lesión principal y que están incluidas dentro del mismo puerto de radioterapia que la lesión principal.
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, a partir de la visita de selección.
• Contraindicación para someterse a resonancias magnéticas
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento

• Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmune , vasculitis o glomerulonefritis

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

    • Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico basal para descartar manifestaciones oculares
    • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
    • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, fluocinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de aclometasona al 0,05 %).
    • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia)

• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección

  • Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado del laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de sufrir complicaciones en el tratamiento.

• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B activa (VHB) (crónica o aguda) o infección por hepatitis C

  • Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles. Se tomarán muestras de ADN del VHB en los pacientes y se los derivará a un virólogo para monitorear la reactivación del VHB.
  • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC
• Tuberculosis activa
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
• Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1

• Recibió antibióticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1

  • Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles
• Anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor (p. ej., nefrectomía laparoscópica, cirugía gastrointestinal [GI], extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o de la necesidad de una cirugía menor dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis de tratamiento del estudio. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio
• La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada (p. ej., FluMist) dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, el día 1 o en cualquier momento durante el estudio y durante los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.
• Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores al ciclo 1, día 1, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con resultado curativo esperado (como carcinoma in situ de cuello uterino, basal o cáncer de piel de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o bajo vigilancia activa según el tratamiento estándar (p. puntuación =< 6, y antígeno prostático específico [PSA] =< 10 mg/mL, etc.)
• Los pacientes no pueden recibir quimioterapia, terapia hormonal, inmunoterapia o radioterapia concomitantes mientras los pacientes están en el estudio.
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN RELACIONADOS CON MEDICAMENTOS:
• Tratamiento previo con anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a la vía
• Recibir cualquier tipo de terapia anticancerosa citotóxica, biológica u otra sistémica (incluida la investigación) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Recibir cualquier tipo de inhibidor de la quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de la quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Tratamiento previo con antiangiogénicos (p. anti-factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF]) anticuerpo terapéutico o agentes dirigidos a vías
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN]- o interleucina [IL]-2) dentro de las 6 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes del ciclo 1, día 1

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1

  • Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse
  • Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados, proteínas de fusión o componentes de cabozantinib
• Pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido
• Evidencia de hemorragia reciente en la resonancia magnética del cerebro posoperatoria, sin embargo, se permiten pacientes con presencia clínicamente asintomática de hemosiderina, cambios posoperatorios en resolución y hemorragia intratumoral puntiforme.
• Lesiones conocidas que invaden o encierran cualquiera de los vasos sanguíneos principales. Los sujetos con lesiones que invaden la vasculatura intrahepática, incluidas la vena porta, la vena hepática y la arteria hepática, son elegibles

• Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

  • Nota: si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 minutos posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad
• Incapacidad para tragar tabletas
• Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg)
• Antecedentes o síndrome nefrótico activo
• Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la New York Heart Association (NYHA)
• Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
• Enfermedad vascular importante (p. aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
• Historial de hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja, o cualquier otra historia de sangrado significativo (p. hemorragia pulmonar) en las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta, biopsia intracraneal, derivación ventriculoperitoneal o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio
• Biopsia central (excluida la biopsia intracraneal) u otro procedimiento quirúrgico menor dentro de los 107 días anteriores a la inscripción en el estudio. Colocación de un dispositivo de acceso vascular central si se realiza dentro de los 2 días previos a la administración de cabozantinib

• Antecedentes de fístula abdominal, obstrucción intestinal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

  • Nota: la curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, u obstrucción de la salida gástrica
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