Atezolizumab und Cabozantinib zur Behandlung von rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF)
• Fähigkeit und Bereitschaft, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten
• Alter >= 18 Jahre
• Haben Sie ein histologisch bestätigtes Grad-IV-Gliom der Weltgesundheitsorganisation (Glioblastom oder Gliosarkom). Zur Bestätigung der Diagnose wird Archivgewebe benötigt. Der Erhalt von Archivgewebe ist für den Behandlungsbeginn nicht erforderlich
• Die Patienten müssen zuvor mit Bestrahlung und Temozolomid behandelt worden sein
• Die Patienten müssen mindestens 12 Wochen nach Abschluss der gleichzeitigen Radiochemotherapie entfernt sein
• Einen Leistungsstatus von >= 60 auf dem Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) haben
• Patienten mit entweder dem ersten oder zweiten Rezidiv werden als förderfähig angesehen
• Eine Grundlinien-Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns, die nicht mehr als 14 Tage vor Studieneinschluss durchgeführt wurde
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500 /μl
• Blutplättchen >= 100.000 /μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l

• Serumkreatinin =< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) >= 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegel > 1,5 x institutioneller ULN

  • Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
• Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) = < 1 mg/mg (= < 113,2 mg/mmol) ODER 24-Stunden (h)-Urin-Protein = < 1 g
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Personen mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl
• International normalisiertes Verhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,3 X ULN
• Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen (+3 Arbeitstagen) nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 14 Tagen (+/- 3 Werktage) nach Studieneinschluss einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für die Dauer der Studie und 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Männliche Probanden sollten zustimmen, während der Studie und 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• Hat zuvor eine interstitielle Brachytherapie, eine implantierte Chemotherapie oder Therapeutika erhalten, die durch lokale Injektion oder konvektionsverstärkte Abgabe verabreicht wurden. Eine Vorbehandlung mit Gliadel-Wafern ist ausgeschlossen. Eine aktive Behandlung mit dem Optune-Gerät ist ausgeschlossen
• Hat innerhalb von 2 Wochen eine Strahlentherapie für Knochenmetastasen oder eine andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder eine systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten
• Hat klinisch relevante anhaltende Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie
• Nimmt derzeit nach Abschluss der Radiochemotherapie an einer anderen wiederkehrenden therapeutischen Studie teil
• Hat kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung
• Jede ernsthafte Erkrankung, die die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigt
• Andere Malignome als die zu untersuchende Krankheit innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko und mit erwartetem Heilungsergebnis (wie angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder unter aktiver Überwachung gemäß Standardbehandlung (z. B. chronische lymphatische Leukämie Rai Stadium 0)
• Hat eine bekannte leptomeningeale Erkrankung, Gliomatosis cerebri, extrakranielle Erkrankung oder multifokale Erkrankung. Das Subjekt hat ein multifokales Glioblastom (GBM), definiert als diskrete Stellen einer kontrastverstärkenden Erkrankung ohne zusammenhängende T2/Fluid Attenuated Inversion Recovery (FLAIR) Anomalie, die unterschiedliche Strahlentherapie-Ports erfordern. Satellitenläsionen, die mit einem zusammenhängenden Bereich der T2/FLAIR-Anomalie als Hauptläsion(en) verbunden sind und die innerhalb desselben Strahlentherapieports wie die Hauptläsion(en) liegen, sind zulässig
• Hat Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch, Kinder zu empfangen oder zu zeugen
• Kontraindikation für MRTs
• Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten

• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, autoimmune Schilddrüsenerkrankung , Vaskulitis oder Glomerulonephritis

  • Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können in Frage kommen

  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Patienten mit Psoriasis müssen zu Beginn einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um okuläre Manifestationen auszuschließen
    • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Fluocinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Aclometasondipropionat 0,05 %).
    • Keine akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine Notwendigkeit von Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren; hochwirksame oder orale Steroide)

• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs

  • Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können

• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven Hepatitis B (HBV) (chronisch oder akut) oder einer Hepatitis C-Infektion

  • Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt. Die Patienten werden auf HBV-DNA untersucht und an einen Virologen überwiesen, um die HBV-Reaktivierung zu überwachen
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist
• Aktive Tuberkulose
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

• Erhaltene orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

  • Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet
• Voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs (z. B. laparoskopische Nephrektomie, Magen-Darm-Chirurgie, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder der Notwendigkeit einer kleineren Operation innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird
• Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden. Die Patienten dürfen keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie und für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis erhalten
• Andere Malignome als die zu untersuchende Krankheit innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko und mit erwartetem Heilungsergebnis (wie angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithel-Hautkrebs, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, oder Duktalkarzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder unter aktiver Überwachung gemäß Behandlungsstandard (z. B. chronische lymphatische Leukämie Rai Stadium 0, Prostatakrebs mit Gleason). Score =< 6 und prostataspezifisches Antigen [PSA] =< 10 mg/ml usw.)
• Patienten dürfen während der Studie keine begleitende Chemotherapie, Hormontherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie erhalten
• ARZNEIMITTELBEZOGENE AUSSCHLUSSKRITERIEN:
• Vorherige Behandlung mit therapeutischen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln
• Erhalt jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfverfahren) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Vorbehandlung mit antiangiogenen (z. anti-vaskulärer Endothel-Wachstumsfaktor [VEGF]) therapeutischer Antikörper oder Pathway-Targeting-Mittel
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]- oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 6 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist) vor Zyklus 1, Tag 1

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden
  • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt
• Schwere allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper, Fusionsproteine ​​oder Komponenten von Cabozantinib in der Anamnese
• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder vorheriger solider Organtransplantation
• Nachweis einer kürzlichen Blutung im postoperativen MRT des Gehirns, jedoch sind Patienten mit klinisch asymptomatischem Vorhandensein von Hämosiderin, sich zurückbildenden postoperativen Veränderungen und punktförmigen intratumoralen Blutungen erlaubt
• Bekannte Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umschließen. Patienten mit Läsionen, die in das intrahepatische Gefäßsystem eindringen, einschließlich Pfortader, Lebervene und Leberarterie, sind teilnahmeberechtigt

• Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

  • Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 Minuten nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 Minuten durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet Eignung zu bestimmen
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken
• Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck > 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg)
• Eine Vorgeschichte oder ein aktives nephrotisches Syndrom
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Grad II oder höher der kongestiven Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA).
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschreibung
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschreibung
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzliche periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss
• Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse in der Vorgeschichte von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Nachweis einer Blutungsdiathese oder Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie, intrakranielle Biopsie, ventrikuloperitonealer Shunt oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss
• Stanzbiopsie (ausgenommen intrakranielle Biopsie) oder andere kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 107 Tagen vor Studieneinschluss. Platzierung eines zentralen Gefäßzugangssystems, wenn dies innerhalb von 2 Tagen vor der Gabe von Cabozantinib erfolgt

• Vorgeschichte von Bauchfistel, Darmverschluss, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominalem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

  • Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominellen Abszesses muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt werden
• Nachweis eines Tumors, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Hauptgallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs
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